البيانات من العلاج الهرموني تتكامل مع المحاكيات SMAC لتعزيز العرض المستضدي وتراجع الورم في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات

الملخص: لم تظهر العلاجات المناعية فعالية كبيرة حتى الآن في علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+). نظرًا لأن العلاج الهرموني (ET) هو النهج الأساسي لعلاج سرطان الثدي HR+، فقد بحثنا تأثيرات ET على البيئة المناعية للورم (TME) في سرطان الثدي HR+. أشارت تحليلات البروتيوميات المكانية لعينات سرطان الثدي HR+ الأولية التي أُخذت في البداية وبعد استخدام ET من مرضى مشاركين في تجربة سريرية قبل الجراحة (NCT02764541) إلى أن ET رفع مستوى β2-ميكروغلوبولين وأثر على TME بطريقة تعزز المناعية. لفهم أعمق للآليات الأساسية، تم استكشاف التأثيرات الذاتية لـ ET على الخلايا السرطانية، مما كشف أن ET يلعب دورًا حاسمًا في تيسير ارتباط الكروماتين بـ RelA، مكونًا رئيسيًا لمركب NF-κB. بالتالي، أدى تنشيط إشارات NF-κB إلى تعزيز الاستجابة لإنترفيرون-جاما، مما أدى إلى زيادة التعبير عن β2-ميكروغلوبولين وجينات أخرى مرتبطة بعرض المستضد. علاوة على ذلك، أدى تعديل إشارات NF-κB باستخدام محاكي SMAC بالتزامن مع ET إلى تعزيز هجرة الخلايا التائية وزيادة السمية بواسطة خلايا T النوع MHC-I. ومن اللافت أن الجمع بين ET ومحاكيات SMAC، التي تعوق أيضًا التأثيرات الباقية لإشارات NF-κB من خلال تدهور مثبطات الموت المبرمج (IAP)، تسبب في تراجع الورم عبر آليات ذاتية الخلية، مما يوفر دعمًا إضافيًا لاستخدامهما معًا في سرطان الثدي HR+.