الاستجابات التكيفية لتثبيط PARP تتنبأ بالاستجابة لأولاباريب ودورفالوماب: تحليل متعدد الأوميكس لخزعات متسلسلة في تجربة AMTEC

الملخص في نماذج سرطان الثدي الموروثة المتجانسة في الفئران، تؤدي تركيبات مثبطات بولي ADP-ريبوز بوليميراز (PARPi) ومضاد PD-L1 إلى استجابات عميقة ومستدامة بغض النظر عن حالة طفرة BRCA1/2. ولهذا السبب قمنا بالتحقيق في هذا التركيب في تجربة AMTEC السريرية، حيث تلى شهر واحد من العلاج الأولي بأولاباريب العلاج المشترك لأولاباريب ودورفالوماب في المشاركين الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي النقيلي بحالة BRCA1/2 طبيعية. ولتوصيف الاستجابات التكيفية للعلاج الأحادي بأولاباريب، تم تحليل الخزعات المزدوجة المأخوذة قبل وأثناء فترة التهيئة باستخدام PARPi بطريقة معمقة عبر تحليلات متعددة الأوميكس للحمض النووي، والحمض النووي الريبوزي، والبروتين، بما في ذلك تحليلات البروتيوميات الخلوية المنفردة المكانية لتكوين الورم والجهاز المناعي. حددنا عدة علامات حيوية محتملة داخل الورم وبيئته الدقيقة من الخزعات قبل العلاج وعلى أولاباريب تنبأت بقوة باستجابة المشاركين للعلاج المشترك بأولاباريب ودورفالوماب. ومن الجدير بالذكر أن خزعة العلاج بأولاباريب قدمت أكبر محتوى معلومات، مما يشير إلى أن تكيف الخلايا الخبيثة ونظام الورم مع PARPi يمكن أن يكون مؤشرًا لتوقع الفائدة المحتملة من العلاج المشترك بـ PARPi ومضاد PD-L1.