تركيبة TRSC-07 من العلاج الهرموني مع الإشعاع تُقلل من النقائل الدماغية من خلال تنشيط إعادة تجنيد خلايا المناعة الفاعلة إلى الدماغ

الملخص تميل النساء الأصغر سناً المصابات بسرطان الثدي إلى زيادة خطر تطور النقائل الدماغية (BM) بغض النظر عن نوع الورم. لقد أظهرنا أن مستويات 17-بيتا-إستراديول (E2) السابقة للانقطاع الطمث تعزز النقائل الدماغية لخلايا سرطان الثدي سالبة مستقبلات الإستروجين (ER¯) عن طريق تحفيز الخلايا الدبقية الإيجابية لمستقبلات الإستروجين ذات الالتهاب العصبي لإفراز عوامل مؤيدة للنقائل حاسمة للاستعمار المبكر للدماغ. ومع ذلك، يتطلب الترجمة السريرية للعلاجات الهرمونية (ET) في إدارة النقائل الدماغية فهماً أفضل لفعاليتها في مراحل متأخرة من تقدم النقائل وتفاعلاتها مع الرعاية المعيارية الحالية (SOC). باستخدام تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية لخلايا المناعة الدماغية المعزولة من فئران تحمل نقاط نقيلية دماغية وتمتعت بمستويات E2 أو تم تثبيطها، أظهرنا أن مستويات E2 السابقة للانقطاع الطمث تثبط المراقبة المناعية، والتنشيط، والبرامج المضادة للأورام المدفوعة بـ IRF-7/الإنترفيرون في الخلايا الدبقية الصغيرة. أظهرت تحليلات التدفق الخلوي المتعددة المعلمات أن E2 قمع تجنيد خلايا T، وB، والخلية القاتلة الطبيعية إلى النطاق الدماغي من المراحل المبكرة إلى المتأخرة لتقدم النقائل، وأن ET (تثبيط المبيض ومثبطات الأروماتاز) استعاد تجنيد هذه الخلايا المناعية الفاعلة إلى الدماغ. قلل ET من تقدم النقائل عندما استُخدم بالتزامن مع العلاج الإشعاعي الدماغي (RT)، لكن لم يحدث ذلك عندما استُخدم ET بمفرده أو في نماذج الفئران المناعية الضعيفة، مما يشير إلى أن تجنيد خلايا T وB والقتال الطبيعية المدفوعة بالإنترفيرون نحو الدماغ تنسجم مع العلاج الإشعاعي لتعزيز استجابات مناعية أكثر فعالية ضد الورم. أظهر استنزاف خلايا CD4+T وCD8+T وNK1.1+ في الفئران المثبطة لـ E2 الحاملة لنقائل أن التأثيرات المضادة للورم للعلاج الإشعاعي وET تعتمد على خلايا CD4T وNK. أدى تثبيط خلايا CD4+ T إلى زيادة فعالية ET وRT وتحسين البقاء على قيد الحياة، مما يشير إلى أن مجموعات من خلايا T، ربما خلايا التنظيم، ضرورية لتنظيم الاستجابات المضادة للنقائل الدماغية. في حين كانت فعالية ET+RT مماثلة للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1+RT في تقليل النقائل الدماغية، لم تكن التأثيرات تراكمية. بالتالي، تشير نتائجنا إلى أن ET المعتمد من FDA يتناغم مع RT لكنه لا يتناغم مع مثبطات PD-1 لعلاج النقائل الدماغية.