ديناميات الميتوكوندريا والالتهام الذاتي المتوسطة بواسطة HSP70 تمثل نقطة ضعف جديدة في سرطان البنكرياس

الملخص سرطان غدة البنكرياس القنوي (PDAC)، وهو النوع الأكثر شيوعًا من سرطان البنكرياس، يُعد من أخطر أشكال السرطان مع خيارات علاج محدودة. فرط التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) هو سمة مميزة للسرطان ويرتبط بشدة بالأمراض العدوانية والنتائج السريرية الأسوأ. ومع ذلك، لم تُوصف آليات العمل التي تسمح لـ HSP70 لخلايا الورم بالنجاة تحت ظروف الإجهاد المستمر بشكل كامل. في هذا البحث، نورد أن PDAC يمتلك أعلى تعبير عن HSP70 مقارنة بالأنسجة الطبيعية عبر جميع أنواع السرطان التي تم تحليلها. علاوة على ذلك، يرتبط تعبير HSP70 بدرجة الورم ويزداد في سرطان البنكرياس المنتشر. نُظهر أن الاستئصال الوراثي أو العلاجي لـ HSP70 يغير التوزيع الفرعي للميتوكندريا داخل الخلية، ويعيق ديناميكيات الميتوكوندريا، ويحفز تورم الميتوكوندريا لإحداث الاستماتة. على الصعيد الآلي، نجد أن استهداف HSP70 يثبط فسفرة بروتين الدينامين المتعلق 1 (DRP1) التي يحفزها كيناز PTEN-المحفز 1 (PINK1). كان العلاج بمثبط HSP70 AP-4-139B فعالًا كعامل وحيد في نماذج فأرية أولية ومنتشرة لـ PDAC. بالإضافة إلى ذلك، نُبين أن تثبيط HSP70 يعزز فسفرة بيسلين-1 بواسطة كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP (AMPK)، وهو منظم رئيسي لتدفق الالتهام الذاتي. وفقًا لذلك، نجد أن مثبط الالتهام الذاتي هيدروكسي كلوروكين (HCQ) يعزز قدرة AP-4-139B على إحداث نشاط مضاد للورم في الجسم الحي. مجتمعة، توحي نتائجنا أن HSP70 هو محرك متعدد الوظائف للتسرطن ينظم ديناميكيات الميتوكوندريا والالتهام الذاتي. علاوة على ذلك، تدعم هذه النتائج المبرر العلمي للتثبيط المتزامن لـ HSP70 والالتهام الذاتي كنهج علاجي جديد لـ PDAC المعتمد على HSP70.