الملخص 3864: دور التفاعل المتبادل بين خلايا NK/البلعميات المرتبطة بالأورام في استقدام T-CD8+ وفعالية العلاج الكيميائي المناعي والتركيبي مع مثبط MEK في الأورام "الباردة"

الملخص في المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، أظهر العلاج الكيميائي الثنائي القائم على البلاتين (cisplatin أو carboplatin مع pemetrexed) بالاشتراك مع جسم مضاد مضاد لـ PD-1 فائدة سريرية ملحوظة وأصبح معيار الرعاية. في سياق الأورام المسماة "باردة"، تزيد القدرات المناعية للعلاجات الكيميائية إشارات الخطر (نوع I IFNs، CXCL9/10) وتعزز كل من تسلل خلايا NK/T-CD8+ والاستجابة لمضاد PD-1. على الرغم من التقدم العلاجي المتمثل في هذا التركيب الجديد، فإن بعض المرضى لديهم فائدة محدودة من العلاج الكيميائي المناعي، مما يشير إلى أن القدرات المناعية للعلاج الكيميائي محدودة في هؤلاء المرضى. مؤخراً، تمكنا من إظهار أن إشارة جين KRAS المسرطن تقيد قدرة الزوج الثنائي cisplatin/pemetrexed على تحفيز الكيموحفاز CXCL10، واستقدام الخلايا اللمفاوية، وتحسيس العلاج بمثبط PD-L1. لذا، يؤدي إضافة مثبط MEK (MEKi) إلى تركيبة العلاج الكيميائي المناعي إلى استعادة إشارة مناعية عبر CXCL10، مما يُمكن T-CD8+ من التسلل إلى الورم بشكل أوسع، مما يجعل الورم أكثر حساسية لعلاج المناعة. هنا، نكشف عن الدور الأساسي لخلايا NK في التأثير المناعي والمضاد للورم لتركيبة العلاج الكيميائي المناعي مع MEKi في نموذج LLC1 التجريبي لسرطان الرئة. أظهرنا أن تركيبة العلاج الكيميائي/MEKi تعزز استقدام وتفعيل خلايا NK في موضع الورم عبر كل من CXCL10 وNKG2D-ligand (Rae1، Mult1). بعد ذلك، تُحفز خلايا NK المنتجة لـ IFNγ تحول البلعميات المرتبطة بالورم من النمط M2 إلى M1 وتُعزز استقدام خلايا T-CD8+ عبر إنتاج CXCL9 بواسطة البلعميات. وبالتالي، أدت إزالة خلايا NK، والتحييد ضد CXCR3، CXCL9 أو NKG2D إلى تقييد الفعالية العلاجية لتركيبة العلاج الكيميائي/MEKi. مع ذلك، يُحفز IFNγ أيضاً تعبير NKG2A-ligand (Qa-1b، HLA-E في الإنسان) مما يقيد تفعيل خلايا NK واستقدام خلايا CD8+ T. لذا، فإن تقليل مسار NKG2A باستخدام خلايا Qa-1b-/- LLC1 يعزز فعالية العلاج الكيميائي المناعي/MEKi المضادة للورم. تم الحصول على نتائج مماثلة في نموذج سرطان القولون CT26 "البارد" التجريبي المعالج بالعلاج الكيميائي المناعي. تؤكد نتائجنا دورًا جديدًا لتفعيل خلايا NK في تحفيز تحول TAM2/TAM1، والتعبير عن CXCL9، وتعزيز استقدام خلايا CD8 T في الأورام "الباردة". في سياق المقاومة للعلاج الكيميائي المناعي، قد يكون MEKi أو مثبطات نقاط التفتيش المناعية التي تستهدف خلايا NK وسيلة مهمة لتعزيز الاستجابة المناعية المضادة للورم من خلال تعديل بيولوجيا البلعميات المرتبطة بالأورام واستقدام خلايا CD8+ T.