الملخص 3888: طفرات TOP1 تتوسط المقاومة المتبادلة للعقاقير المرتبطة بالأجسام المضادة في سرطان الثدي النقيلي

خلفية الملخص: أدت الموصلات الدوائية المضادة للأجسام المضادة (ADCs) إلى تحسين البقاء على قيد الحياة لمرضى سرطان الثدي النقيلي (MBC). في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي السلبي لـ HER2، تمت الموافقة من قِبل إدارة الغذاء والدواء على نوعين من ADCs: sacituzumab govitecan (SG) و trastuzumab deruxtecan (T-DXd)، كليهما يحمل حمولة مثبطة لتوبويزوميراز-I (topo-I). نظرًا لوجود العديد من ADCs الأخرى قيد التطوير، هناك اهتمام كبير باستخدام ADC بعد ADC لتعظيم فائدة العلاج للمرضى. ومع ذلك، فإن الفهم محدود فيما يتعلق بآليات المقاومة لـ ADCs وتأثيرها على تسلسل استخدام ADCs. أجرينا دراسة ترجميّة لمعالجة هذا الموضوع، ونقدم هنا تقريرًا عن حدوث طفرات TOP1 والتأثير السريري على تسلسل ADCs. الطرق: شملنا جميع المرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الذين عولجوا بـ ADCs في مؤسسة طبية أكاديمية كبيرة (مستشفى ماساتشوستس العام) والذين خضعوا لتصنيف جيني شامل قائم على البلازما (لوحة GuardantOMNI التي تضم 500 جين). وبما أن كلا من SG و T-DXd يحملان حمولة مثبطة لـ topo-I، ركزنا بشكل خاص على طفرات TOP1، وتكرار الأليل المتغير (VAF)، وتصنيفاتها إلى جرثومية/جسدية. تمت مقارنة حدوث طفرات TOP1 في مجموعة ADC مع مجموعة The Cancer Genome Atlas (TCGA). عرّفنا المقاومة السريرية "المتبادلة" بأنها وجود تقدم مرضي (PD) كأفضل استجابة للعلاج بـ ADC الثاني (ADC2) أو مدة العلاج بـ ADC2 أقل من 60 يومًا. النتائج: استنادًا إلى التصنيف الجيني الشامل القائم على البلازما، حددنا 4 طفرات مميزة في TOP1: S57C، R364H، W401C، G359E، بنسبة 6.0% (4/67) عند تقدم المرض أثناء العلاج بـ ADC مقارنة بنسبة 0.5% الموضحة في سرطان الثدي الأولي في TCGA. اثنان من الأحماض الأمينية المتحورة معروفة بتكوين تفاعلات مباشرة مع العمود الفقري للحمض النووي (G359) أو مع المثبط نفسه لتوبويزوميراز (R364). بالنسبة للمقاومة السريرية، كان أحد المرضى على ADC2 لفترة قصيرة وتوقف بعد جرعة واحدة بسبب السمية؛ من بين الثلاثة الآخرين، أظهر اثنان مقاومة متبادلة لـ ADC بعد ADC، حيث كان كلا العلاجين يحتويان على حمولات مثبطة لـ topo-I. كان متوسط مدة العلاج بالـ ADC الأول 455 يومًا مقارنة بمتوسط 52 يومًا للـ ADC2. وأخيرًا، تم العثور على مريض عولج بالتتابع بثلاثة ADCs (جميعها تحمل حمولات مثبطة لـ topo-I) لديه زيادة في تكرار الأليل المتحول لـ TOP1 مع تقدم العلاجات بالـ ADC. الخلاصة: هذا هو التقرير الأول الذي يصف ظهور طفرات TOP1 تحت الضغط الانتقائي من ADCs وتأثيرها في التوسط بالمقاومة المتبادلة لـ ADC بعد ADC التي تحمل حمولات مثبطة لـ topo-I. قد تكون ADCs الجديدة التي تحمل حمولات بديلة أكثر فعالية عند استخدامها بالتتابع بعد ADC مع مثبط topo-I. هناك حاجة إلى مزيد من البحوث الخاصة بالعلامات الحيوية لتحسين تسلسل استخدام ADCs للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي مع طفرات TOP1.