ملخص 2499: تجربة نافذة الفرصة لسرطان البنكرياس النقيلي تكشف آليات محتملة للاستجابة لاستهداف إشارة RAS

الملخص: KRAS متحور في حوالي 85% من أورام سرطان الغدة البنكرياسية القنوي (PDAC)، مما يشير إلى أنه نقطة رئيسية في العلاج المستهدف لـ PDAC. إشارات RAF/MEK/ERK تقع في المسار الأسفل لإشارة KRAS. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية التي استهدفت MEK وعودًا، لكن التجارب السريرية فشلت في إظهار الفائدة مقارنة بالعلاج الكيميائي القياسي. لتوضيح آلية العمل والمقاومة تجاه عدة علاجات مستهدفة بما في ذلك تثبيط MEK في سرطان البنكرياس البشري، أجرينا تجربة نافذة الفرصة لسرطان البنكرياس النقيلي (تجربة WOOM). في هذه التجربة، تلقى مرضى PDAC النقيلي علاجًا لمدة 10 أيام من Cobimetinib، وهو مثبط MEK معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء، وتم الحصول على عينات قبل وبعد العلاج بواسطة خزعة لتقييم الاستجابة للعلاج المستهدف باستخدام تحليلات متعددة الأومكس عميقة تشمل DNA-seq، RNA-seq، تلوين IHC متعدد، IF حلقي وتحديد الموقع الرقمي (DSP). تم استخدام تلوين KI67 الإكلينيكي كمؤشر لاستجابة الورم. وجدنا أن أورام 3 من 15 مريضًا أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في إيجابية تلوين KI67 بعد علاج Cobimetinib وتم تعريفها كأورام مستجيبة. أظهر التسلسل الجيني أن عدم التوازن الأليلي لـ KRAS وطفرات KrasG12R ظهرت بتواتر أعلى بشكل ملحوظ في الأورام المستجيبة مقارنة بالأورام غير المستجيبة. أظهرت تحليلات RNA-seq أن هذه الأورام المستجيبة كانت أكثر احتمالاً لأن تكون من النوع الفرعي الكلاسيكي مقارنة بالأورام غير المستجيبة. أكد تحليل DSP انخفاض فسفرة ERK بعد العلاج في جميع الحالات المفحوصة، مما يتوافق مع تثبيط الهدف بفعالية. ومن المثير للاهتمام، أنه لوحظ ارتفاع في فسفرة MEK بعد العلاج بشكل متناقض. ويشير ذلك إلى أن التفعيل المتناقض لمسار أعلى بما في ذلك تفعيل RAF قد يكون آلية محتملة للمقاومة. كان تغير تعبير بروتين MYC مرتبطًا بشكل ملحوظ بتغير تعبير بروتين KI67، مما يشير إلى أن تثبيط MYC قد يساهم في عمل Cobimetinib. وجدنا أيضًا أن علاج Cobimetinib زاد من عدد الماكروفاجات TREM2+ المثبطة للمناعة من بيانات RNA-seq أحادي الخلية. علاوة على ذلك، أعاد نموذج PDX من الخزعة تمثيل استجابة المريض للعلاج وقد يكون أداة ممتازة لاختبار استراتيجيات علاجية جديدة. هنا، نلخص بيانات الأومكس المتعددة ونناقش الآليات المحتملة للاستجابة والمقاومة لاستهداف إشارة RAS والتغيرات المرتبطة بالبيئة الدقيقة.