الملخص 5819: واحد من ADC المضاد لـ TROP2-CPT113، يُظهر فعالية مكافحة للأورام مستهدفة قوية وخصائص فارماكوكينتيكية مواتية

ملخص يستقبل مستضد سطح الخلايا الأرومية 2 (TROP2) تعبيرًا عاليًا في عدد من أنواع السرطان الظهارية ويُعتبر علامة تنبؤية سيئة. لقد طورنا مركبًا ملتزمًا بين جسم مضاد مضاد لـ TROP2 ودواء، يسمى DXC1002، يحتوي على مثبط قوي لإنزيم توبويزوميراز I الخاص بالحمض النووي (CPT113) مرتبطًا بالجسم المضاد بشكل رئيسي في منطقة Fab من خلال رابط هيدروروفيلية فريد من نوعه يسمى CrossConju™. تمت دراسة الأنشطة المضادة للأورام لـ DXC1002 في خطوط خلايا سرطانية بشرية مختلفة وفي نماذج زراعة لأورام في الفئران، وتم تقييم الملف الحركي الدوائي لـ DXC1002 في قرود سينومولغوس والجرذان. أظهر DXC1002 فعالية قوية مضادة للأورام في خلايا الأورام التي تعبر عن TROP2 بمستويات مختلفة في المختبر، وبجرعة منخفضة تبلغ 1 ملغم/كغم في حقنة واحدة، في نماذج الزرع ذات التعبير العالي والمتوسط لـ Trop2. في دراسات استقرار البلازما، حيث تم حضانة DXC1002 في بلازما خمس أنواع مختلفة لمدة 168 ساعة (7 أيام) عند 37 درجة مئوية، بقي أكثر من 90% من ADC سليمًا مما يدل على استقرار جيد لرابط CrossConju™. أظهرت الدراسات الفارماكوكينتيكية لـ DXC1002 في القرود (التي تعبر TROP2 عبر الأنواع) والجرذان (غير عبّارة لـ TROP2 عبر الأنواع) أن نصف العمر كان حوالي 61.27 و236.77 ساعة على التوالي. وكانت معدلات الإزالة الجهازية عند القرود والجرذان بين 0.41-0.67 و0.279-0.309 مل/س/كغم على التوالي. أطوال نصف العمر الأطول والإزالة الأبطأ التي لوحظت في الجرذان قدّمت تقييمًا أكثر مباشرة لاستقرار الرابط إذ أن الإزالة الوسيطة بواسطة الهدف لم تلعب دورًا في الجرذان. خلاصة القول، مع اقتران مثبط توبويزوميراز I للحمض النووي مع جسم مضاد لـ Trop2 عبر رابط CrossConju™، يظهر DXC1002 خصائص مضادة رائعة للأورام وملفًا حركيًا دوائيًا مع إمكانية التحقق الإضافي في التطبيقات السريرية. تنسيق الاقتباس: Huihui Guo, Xiangfei Kong, Yong Du, Zhicang Ye, Yongxiang Chen, Zhixiang Guo, Lingli Zhang, Lu Bai, Junxiang Jia, Yunxia Zheng, Wei Zheng, Jun Zheng, Wenjun Li, Yuanyuan Huang, Zhongliang Fan, Mengmeng Liu, Binbin Chen, Meng Dai, Juan Wang, Miaomiao Chen, Qingliang Yang, Robert Y. Zhao. An anti-TROP2-CPT113 ADC, exhibits potent targeted antitumor activity and favorable pharmacokinetic properties abstract. في: وقائع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان للاجتماع السنوي 2024؛ الجزء 1 (ملخصات عادية)؛ 5-10 أبريل 2024؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (بنسلفانيا): AACR؛ Cancer Res 2024;84 (6Suppl): الملخص رقم 5819.