ملخص 1220: التحليل الطوري العميق للطفرات في EGFR يكشف عن حساسية محتملة لمثبطات التيروزين كيناز محددة المجال في سرطان الرئة والورم الدبقي الصفاحي

الملخص مستقبل عامل نمو البشرة، EGFR، يُفعّل بشكل متكرر في سرطان الرئة والورم الدبقي الصفاحي بواسطة التغيرات الجينومية بما في ذلك الطفرات النقيلية. تعكس أطياف الطفرات المختلفة في هذه الأمراض تباين الاستجابات لتثبيط EGFR: فائدة ملحوظة للمرضى في سرطان الرئة، لكنها محدودة في الورم الدبقي الصفاحي. هنا، نُقدم تحليلًا شاملاً لوظيفة EGFR الطفري. أجرينا تحويرًا تشبعيًا لجين EGFR وقمنا بتقييم وظيفة حوالي 22,500 متغير في خط خلوي لسرطان الرئة يعتمد على EGFR بشري. كشفت هذه الطريقة عن تراكم متغيرات مقاومة للإيرلوتينيب معروفة وغير معروفة في مجالات الإزدواج، والغشاء العابر، والكيناز. كانت عدة متغيرات في المجال الخارجي لـ EGFR، والتي تفتقر لعلاجات مستهدفة معتمدة، حساسة للدكوميتينيب. ومن اللافت، أن مريضين على الأقل من مرضى الورم الدبقي الصفاحي الذين يحملون طفرات G598V في مجال الإزدواج أظهرا استجابة لعلاج الدكوميتينيب مع مقاومة لاحقة خارج الهدف في أحد الحالات. خلاصة، يكشف هذا الفحص الشامل عن متغيرات وظيفية جديدة في EGFR ويقترح توسيع التحقيق السريري لتثبيط EGFR في السرطانات التي تحمل طفرات في المجال الخارجي.