الملخص B016: التطور النَسلي والتغير الهيكلي يدفعان مقاومة العلاج الكيميائي في سرطان المبيض

الملخص سرطان المبيض المصلي عالي الدرجة (HGSC) هو سبب رئيسي للوفيات بسرطان النساء، ويتسم بتكرار متكرر ومقاومة لعلاجات البلاتين. يتطلب كشف الآليات وراء هذه العملية دمج التغيرات الجينومية والنسيجية في الزمان والمكان. هنا، نقدم تحليلاً تطورياً يجمع أشجار النَّسَب متعددة المواقع مع التعبير الجيني، مع التركيز على تغيّر عدد النسخ (CN) والتغير الهيكلي (SV) لتحديد الأحداث التي تشكل تقدم HGSC ومقاومة العلاج. لمعالجة التغيرات أثناء العلاج الكيميائي، قمنا أولاً بإعادة بناء أصل الورم من 236 عينة جينومية شاملة مأخوذة من 60 مريضًا يعانون من HGSC المتكرر باستخدام PyClone. تم تصنيف المرضى وفقًا للتغيرات في العبء الطفري بين التشخيص والانتكاس، بالإضافة إلى أنماط اختيار النَسَل، مميزين حالات الانتكاسات أحادية النَسَل مقابل متعددة النَسَل. ولتوسيع التحليل إلى ما هو أبعد من الطفرات النقطية، تم تفكيك ملفات CN وSV إلى ملفات نسيلة داخل الإطار التطوري، باستخدام تطبيق مُخصص لـ ALPACA. بالتوازي، تم دمج تسلسل RNA الجماعي المتطابق لربط التغيرات الجينومية الخاصة بالانتكاس بالتغيرات التعبيرية ونظام المقاطع، لكشف المسارات والعمليات التي تكمن وراء مقاومة العلاج الكيميائي. لاحظنا أن المرضى الذين لديهم نَسَل سائد واحد عند الانتكاس كان لديهم بقاء بعد الانتكاس أسوأ بشكل ملحوظ مقارنة بمن لديهم تباين نسلي داخل العينة (p = 0.015). عبر المجموعة، أظهر التعقيد النسلي، المقاس بالمتوسط الهندسي للتباين الفرعي داخل العينة لكل نقطة زمنية، انخفاضًا واضحًا عند الانتكاس (p < 0.001). ونظرًا لأن هذا السرطان مدفوع بعدم استقرار كروموسومي، قمنا بعد ذلك بتوصيف تقسيم CN ونقاط انقطاع SV، التي زادت بشكل كبير في عينات الانتكاس (pCN = 0.004، pSV = 0.006). معًا، تثبت هذه النتائج أن إعادة التشكيل الهيكلي بدلاً من العبء الطفري هي السمة المحددة لمقاومة العلاج التي تقوم عليها الانتكاسات العدوانية. وبناءً عليه، حددنا أحداثًا فرعية خاصة بالانتكاس كسائقين محتملين لتقدم الورم أثناء العلاج، مع تأثيرات على مسارات مثل MAPK. مكن الدمج مع عينات التعبير الجيني المطابقة من تقييم الأثر الوظيفي لهذه الأحداث على تعبير الجينات ونشاط المسارات. تظهر هذه النتائج أن التغير الهيكلي هو محرك رئيسي لمقاومة علاج HGSC. ومن خلال ربط التغيرات الجينومية النسيلة بالعواقب التعبيرية الجينية، كشف نهجنا عن سائقين خاصين بالانتكاس ويفتح آفاقًا جديدة لاكتشاف المؤشرات الحيوية واستهداف العلاجات.