ملخص إن تثبيط مسار مستقبل الأندروجين (ARPI) هو حجر الزاوية في علاج سرطان البروستاتا. ومع ذلك، غالبًا ما تنشأ مقاومة علاجية بسبب حالة خلوية غير مستقلة عن AR تظهر نتيجة لمرونة الورم. يؤدي عدم تنظيم عوامل إعادة برمجة الخلايا الجينية، بما في ذلك مجمع بوليكوم القامع 2 (PRC2)، إلى خلق بيئة مناسبة لمرونة السلالة. وبالتالي، فإن تثبيط PRC2 يقدم استراتيجية واعدة لتجاوز مقاومة العلاج بواسطة ARPI في سرطان البروستاتا. ORIC-944 هو مثبط قوي، متاح عن طريق الفم، ذو خصائص أفضل محتملة في فئته وهو حاليًا في مرحلة التطوير السريري 1b. في الدراسات قبل السريرية، أظهر ORIC-944 مع ARPI فعالية عبر نماذج متنوعة بما في ذلك سرطان البروستاتا AR-mutant و -wildtype، ومقاومة ARPI و -الحساسة، وسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء و -الحساسة. على الرغم من طيف آليات المقاومة في هذه النماذج الإيجابية لـ AR، فقد عزز ORIC-944 باستمرار توقيعات حالة الخلايا اللمعية وإشارات AR. تكشف هذه الملاحظات قبل السريرية عن إمكانية ORIC-944 في حجب تكيف ورم البروستاتا وإعادة حساسية الأورام لـ ARPI. في هذه الدراسة للعينات السريرية من تجربة ORIC-944-01 السريرية من المرحلة 1b، هدفنا إلى تقييم آلية عمل ORIC-944 في مرضى سرطان البروستاتا. تم اختيار بصمة ميثيلação الحمض النووي من خزعات السوائل كطريقة غير تدخّلية للتحقيق في المنظر الجيني المتداول للحمض النووي الورمي. تعرفنا على مناطق غنية بـ CpG المرتبطة بتكوين ورم البروستاتا وأنماط النسخ بناءً على بيانات ميثيلação الحمض النووي المتاحة للجمهور من 100 ورم سرطان بروستاتا مقاوم للإخصاء النقيلية (mCRPC)، و35 عينة دم صحية، و150+ نسيج طبيعي. أصبحت هذه المناطق المختارة أساسًا للوحة مخصصة استخدمت على خزعات السوائل لتحديد الحالات الجينية للأورام من مرضى mCRPC الذين عولجوا بـ ORIC-944 كعلاج منفرد. تم وضع منهجية جديدة لميثيلação الحمض النووي الخالي من الخلايا للكشف وتقدير التغيرات في المناطق المرتبطة بأنماط السرطان بشكل مستقل عن وزن الورم. أظهرت هذه الطريقة وبيانات ميثيلação الحمض النووي السريرية أنه بعد العلاج بـ ORIC-944، عانت الأورام من معظم المرضى من تحول في نمط الميثيلação يشير إلى زيادة في إشارات AR. وفي ملحوظة، كان هذا التحول قابلاً للكشف بعد دورة علاج واحدة من ORIC-944 كعلاج منفرد، مما يتماشى مع الدراسات قبل السريرية. على النقيض من ذلك، لم يُظهر أي مرضى زيادة في إشارات المرتبطة بالأعصاب الصماء بعد دورة واحدة من العلاج. تشير هذه النتائج إلى أن مجموعة مختارة من مناطق الميثيلação الاستدلالية التي تم تقييمها في البلازما يمكن أن تحدد التغيرات المدفوعة بالتعديلات الجينية في النشاط النسخي أثناء علاج المرضى بسرطان البروستاتا المتقدم. تعتبر هذه الطريقة خطوة هامة نحو تمكين التصوير الجيني غير التداخلي لحالات النسخ في سرطان البروستاتا. علاوة على ذلك، تؤكد هذه التحليلات بياناتنا الميكانيكية قبل السريرية وفرضية أن علاج ORIC-944 يعزز إشارات AR في سرطان البروستاتا. قالب الاقتباس: Amber W. Wang، Michal Pawlak، Eric Ariazi، Livia Ulicna، Anne Page، Rupal Patel، Edna Chow Maneval، Pratik S. Multani، Lori S. Friedman، Anneleen Daemen، Aleksandr Pankov. ميثيلação الحمض النووي الورمي المتداول تلتقط التغيرات التعديلية في المرضى الناجمة عن مثبط PRC2 ORIC-944. في: وقائع مؤتمر AACR الخاص في أبحاث السرطان: ابتكارات في أبحاث وعلاج سرطان البروستاتا؛ 2026 20-22 يناير؛ فيلادلفيا، بنسلفانيا. فيلادلفيا (PA): AACR؛ أبحاث السرطان 2026؛86 (2Suppl): الملخص رقم PR024.
درس Wang et al. (الثلاثاء) هذا السؤال.