مسار إشارات بروتين المجموعة عالية الحركة 1/مستقبل المنتجات النهائية المتقدمة للجليكوز/العامل النووي-κB يساهم في العملية الممرضة لتلف الخلايا العصبية في العقد القاعدية في نموذج الجرذ لمرض باركنسون

الملخص الخلفية: بروتين المجموعة عالية الحركة 1 (HMGB1) هو رباط معروف يرتبط بمستقبل المنتجات النهائية المتقدمة للجليكوز (RAGE)، ويمكنه تنشيط العامل النووي-κB (NF-κB) للتوسط في تلف الخلايا. يرتبط RAGE ومرض باركنسون (PD) ارتباطًا وثيقًا، لكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كان مسار الإشارات HMGB1/RAGE/NF-κB يساهم في الفيزيولوجيا المرضية لمرض باركنسون. الطرق: تم تحفيز مرض باركنسون عن طريق إعطاء 6-هيدروكسيدوبامين (6-OHDA)، بينما تم تثبيط RAGE باستخدام مثبط FPS-ZM1. استُخدمت اختبارات قوة القبضة ومتاهة الماء لموريس لتقييم المهارات الحسية-الحركية والذاكرة. ثم تم الكشف عن مستويات التعبير لـ RAGE، HMGB1، وNF-κB في عينات العقد القاعدية باستخدام الكيمياء المناعية للنسيج، وتحديد البروتين الغربي، وRT-qPCR. النتائج: (1) في جرذان مرض باركنسون، أدت معالجة FPS-ZM1 إلى تحسين القدرة على التعلم والذاكرة وتخفيف العجز الحسي الحركي. (2) أظهرت العقد القاعدية في جرذان PD زيادة كبيرة في عدد الخلايا الإيجابية لـ HMGB1، RAGE، وNF-κB، والتي يمكن تقليلها من خلال إعطاء FPS-ZM1. أشارت نتائج التلوين المناعي المزدوج إلى أن الخلايا العصبية الإيجابية لـ NeuN كانت المواقع الرئيسية لاستجابة HMGB1، RAGE، وNF-κB الإيجابية. علاوة على ذلك، أظهرت هذه الخلايا العصبية ذات الوسم المزدوج زيادة كبيرة بعد استنفاد الدوبامين العقدي القاعدي بواسطة 6-OHDA. ومع ذلك، قلل إعطاء FPS-ZM1 بشكل كبير من هذه التغيرات. (3) قلل علاج FPS-ZM1 بشكل كبير من زيادة التعبير البروتيني لـ HMGB1، RAGE، وNF-κB التي تبعت استنفاد الدوبامين العقدي القاعدي. بالمثل، زاد تعبير mRNA لـ NF-κB وRAGE بسبب حرمان الدوبامين العقدي القاعدي؛ ومع ذلك، قلل حقن FPS-ZM1 هذه التغيرات بشكل كبير. الخلاصة: يلعب مسار الإشارات HMGB1/RAGE/NF-κB دورًا حاسمًا في مسببات تلف الخلايا العصبية في العقد القاعدية في مرض باركنسون، مما يبرز إمكانية استهدافه علاجيًا.