خلايا T CD8+ الشبيهة بالذاكرة التي تفتقر إلى PD-1 تتكيف مع التحفيز المستمر عن طريق تقليل نقل إشارة مستقبل الخلايا التائية (TCR) بدلاً من زيادة التعب

تستجيب خلايا T CD8+ للتحفيز المستمر خلال العدوى الفيروسية المزمنة من خلال التعبير المستقر عن مستقبلات التثبيط المشتركة وجزيئات مرتبطة بالتعب الأخرى. هنا تناولنا كيف تتكيف خلايا T CD8+ الشبيهة بالذاكرة (T ML)، التي تحافظ على الاستجابة المناعية للعدوى المزمنة بفضل خصائصها الشبيهة بجذعية الخلايا، مع التحفيز المزمن عندما لا تستطيع التعبير عن مستقبل التثبيط المشترك PD-1. وجدنا زيادة في التكوين الأولي واستمرار طويل الأمد مستقر لخلايا T ML التي تفتقر إلى PD-1 خلال العدوى الفيروسية المزمنة. ومع ذلك، كانت لدى هذه الخلايا قدرة متناقصة على التجدد عند إعادة التحفيز الحاد في سياق استجابة التذكر. من الناحية الآلية، لم يعوض نقص التثبيط الذي يوسّطه PD-1 بزيادة تعبير مستقبلات التثبيط المشتركة الأخرى أو الجزيئات المرتبطة بالتعب. بل أدى غياب PD-1 إلى انخفاض قدرة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) على تنشيط خلايا T ML والتعبير عن جينات الجذعية بما في ذلك Myb وKlf4. لوحظت آثار مشابهة وإن كانت أضعف على خلايا T ML عندما تم مقاطعة ارتباط PD-1 مؤقتاً نتيجة العلاج بمضاد PD-L1. وهكذا، تتكيف خلايا T CD8+ الشبيهة بالجذعية التي تستجيب للعدوى الفيروسية المزمنة مع غياب إشارات التثبيط المشتركة المعتمدة على PD-1 عن طريق تقليل إضافي لإشارات التنشيط التي يوسّطها TCR، ربما لمنع التحفيز المفرط أو المطول لهذه الخلايا.