توجه مركب الشابِرون بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90) إما الطي الصحيح أو التحلل بواسطة بروتياز البروتينات المستهدفة. تم ارتباط كيناز الإشارة الخارجية المنظم 5 (ERK5)، وهو عضو في عائلة كينازات البروتين المنشطة بواسطة مثيراته، بعلم الأحياء لعدة أنواع من السرطانات. لاستغلال نشاط تحلل البروتين لهذا المركب الشابِرون HSP90، طورنا تقنية جديدة تستهدف تحلل البروتين، تُعرف باسم تحلل البروتين المعتمد على الشابِرون (CHAMP)، وتم تصميم ERK5-CHAMP لتحفيز القرب الكيميائي بين HSP90 وERK5 لتحفيز تحلل ERK5. في هذه الدراسة، تم تطوير محطّمي بروتينات محتملين يستهدفون ERK5، يُطلق عليهم ERK5-CHAMPs. تم التعرف على ERK5-CHAMP لتحلل بروتين ERK5 عبر نظام يوبكويتين-بروتياز (UPS) بواسطة البقعة الغربية في المختبر وفي الجسم الحي، ولتخفيض نمو الورم في المختبر من خلال اختبار حيوية الخلايا، وفصل الخلايا بالفلورومترات وفي الجسم الحي من خلال نماذج زراعة الورم في الفئران. تم اختبار الخصائص الدوائية (PK) لـ ERK5-CHAMP من خلال LC-MS. علاوة على ذلك، تم استخدام تقنيات التألق المناعي ونظام التقارير لاستكشاف الآلية المرتبطة بـ ERK5-CHAMP. أدت معالجة خلايا السرطان بـ ERK5-CHAMP إلى تحلل ERK5 المعتمد على البروتياز ومنعت التراكم النووي لـ ERK5. أدت معالجة ERK5-CHAMP إلى توقف دورة الخلية، وزيادة الموت الخلوي، وتقليل حيوية الخلايا. في الجسم الحي، خفضت ERK5-CHAMP بشكل كبير نمو الورم في نماذج زراعة الورم في الفئران وتراكمت بشكل تفضيلي في الأورام مقارنة بمستوياتها في الأنسجة الطبيعية. تبرز هذه البيانات إمكانات مثبطات CHAMP المستهدفة لـ ERK5 لعلاج السرطان. CHAMP هي تقنية جديدة، صغيرة الجزيء، تستهدف تحلل البروتين. أدى ERK5-CHAMP إلى تحلل ERK5 المعتمد على البروتياز وأعاق التراكم النووي لـ ERK5، وأظهر خصائص دوائية انتقائية تجاه الورم وأدى إلى تقليل كبير في نمو الورم. يُقترح أن مثل هذه CHAMPs المستهدفة لـ ERK5 تمثل نهجًا واعدًا جديدًا لتعطيل الوظيفة الكاملة لـ ERK5 ويمكن استغلالها لعلاج السرطان.
دراسة يانغ وآخرون (الثلاثاء) تناولت هذا السؤال.