النشاط المضاد للأورام لـ BB-202: جسم مضاد ثنائي التكافؤ يستهدف PD-1 وVEGF

الملخص الخلفية: إن حجب نقاط التفتيش المناعية المستهدفة لـ PD-1/PD-L1 وتثبيط VEGF كل منهما يعدل بيئة الورم الدقيقة، وقد أظهر دمجهما تأثيرات متآزرة مضادة للأورام في النماذج قبل السريرية. سريريًا، أدى الجمع بين الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1/PD-L1 والعوامل المضادة لتكوين الأوعية إلى تحسين النتائج عبر عدة أنواع سرطانية وأسفر عن عدة موافقات تنظيمية. تمثل الأجسام المضادة ثنائية التكافؤ التي تستهدف PD-1 وVEGF داخل جزيء واحد استراتيجية واعدة لتعزيز هذا التآزر. بينما أظهر الجسم المضاد ثنائي التكافؤ المضاد لـ PD-1/VEGF المعروف باسم إيفونيسيماب (AK112) فائدة سريرية، قمنا بتطوير BB-202، وهو جسم مضاد ثنائي التكافؤ جديد له بنية مميزة مصمم لتحسين القوة والثبات. الطرق: تم تصميم BB-202 باستخدام مناطق Fab مشتقة من Pembrolizumab ومقاطع VHH المضادة لـ VEGF ملحقة بجزء Fc من IgG1 البشري. تم توصيف ألفة الارتباط بـ PD-1 باستخدام تحاليل ارتباط الخلايا الكاملة. تم تقييم حجب PD-1 وVEGFA باستخدام تحاليل جهاز التقرير الخلوي، وتم تقييم الحجب الوظيفي لـ PD-1 أيضًا في تجارب التفاعل المختلط للخلايا اللمفاوية (MLR). تم دراسة الفاعلية والسلامة في النماذج الحية لماوس الزرع، بما في ذلك نماذج الفئران المخصصة بـ PBMC. النتائج: أظهر BB-202 ألفة ارتباط عالية لـ PD-1 تعادل تلك الخاصة بـ Pembrolizumab. في تحاليل حجب PD-1/PD-L1، أظهر BB-202 قوة مشابهة لبمبروليزوماب وأعلى بكثير من AK112 وLM-299. كما حجب BB-202 نشاط VEGFA بقوة مماثلة لـ Bevacizumab (Avastin)، وAK112، وLM-299. في تجارب MLR، حفز BB-202 تنشيطًا قويًا للخلايا التائية البشرية، حيث أبدى قوة تقارب تقدر بـ 38 مرة مقارنة بـ AK112. أظهر الجزيء أيضًا ثباتًا ممتازًا في الاختبار المسرّع وفي المصل. في النماذج الحية، أظهر BB-202 نشاطًا قويًا مضادًا للأورام. في نموذج فأر بشري مخصص بـ PBMC من NCI-H1975، حقق BB-202 تثبيطًا لنمو الورم بشكل ملحوظ أكبر من جرعة متماثلة من Pembrolizumab. لوحظت نتائج مماثلة في نموذج زرع NCI-HCC827 حيث تفوق BB-202 مجددًا على Pembrolizumab. لم يُلاحظ فقدان وزن أو سمية ظاهرة. الخلاصة: BB-202 هو جسم مضاد ثنائي التكافؤ مضاد لـ PD-1/VEGF قوي، مستقر، وسهل التحمل. قوته الفائقة في المختبر وفعاليته الحية المتينة، إلى جانب ملف تطوير ملائم، تجعله مرشحًا علاجيًا واعدًا من بين الأجسام المضادة ثنائية التكافؤ المستهدفة لـ PD-1/VEGF.