الملف الجيني فوق الجيني المعتمد على البلازما للتنبؤ بتعبير الجين وكشف المقاومة

الملخص الخلفية: مع تقدم العلاجات الموجهة الحديثة بما في ذلك الأدوية والموصلات الإشعاعية والمناعية نحو التنفيذ السريري واسع النطاق، هناك حاجة ملحة لتشخيصات قابلة للتوسع وذات تدخل منخفض قادرة على تحديد برامج تعبير الجينات لتوجيه اختيار المرضى ومراقبة العلاج. طبقنا منصة شاملة لأخذ خزعة سائل فوق جينومية وتعلم آلي لاستنتاج تعبير الجينات الورمية، وتحديد ليونة النسبية، وكشف البرامج الجزيئية ذات الصلة العلاجية وآليات المقاومة باستخدام 1 مل من البلازما فقط. الطرق: تم أخذ 1 مل من البلازما من مجموعة مرضى تُغطّي أنواع سرطانية متنوعة (95 سرطان غدي في البروستاتا (PRAD)، 19 سرطان البروستاتا العصبي الصماوي (NEPC)، 45 سرطان الرئة غير صغير الخلايا، 58 سرطان الرئة صغير الخلايا، 130 سرطان الثدي، 21 سرطان المعدة والمريء، و5 سرطان المبيض) وتم تحليلها باستخدام منصة أخذ الخزعة السائلة من Precede Biosciences. تم تقييم جميع العينات لتعبير الأهداف العلاجية ذات الصلة. في سرطان البروستاتا، تم تقييم العينات كذلك لمدى التحول العصبي الصماوي (NE)، وهي آلية رئيسية للّين النسبية والمقاومة العلاجية. النتائج: مقياس NE المستمد من البلازما ميز بين سرطان البروستاتا الغدي (PRAD، عدد = 97) وسرطان البروستاتا العصبي الصماوي (NEPC، عدد = 15) على محور مستمر. اقترحت الدرجات المتوسطة تمايزًا عصبيًا صماويًا جزئيًا أو غير متجانس مع تعبير متزامن لمؤشرات PRAD وNE. داخل هذه العينات من سرطان البروستاتا، كانت ملفات التعبير الجيني المتوقعة تفصل بوضوح بين PRAD (مرتفع في AR, KLK2, KLK3, FOLH1/PSMA) من NEPC (مرتفع في CHGA, DLL3, SEZ6). تم تقييم تعبير DLL3 في مجموعة سرطانية متعددة واستخدمت التنبؤات المعتمدة على البلازما مدى ديناميكي يتوافق مع الملاحظات المنشورة في الأنسجة باستخدام كل من المناعة النسيجية وRNA-seq. بالنسبة لجزء من المرضى ذوي أنسجة متطابقة FFPE، يتم عمل مناعة نسيجية للأهداف الدوائية الرئيسية لتقييم التطابق مع التنبؤات التعبيرية المعتمدة على البلازما. الخلاصة: كشف الملف الجيني فوق الجيني المعتمد على البلازما برامج تعبير الجينات الورمية للأهداف العلاجية الرئيسية مثل DLL3 وحدد استمرارية التمايز العصبي الصماوي كاشفًا الحالات الجزيئية المرتبطة بالاستجابة والمقاومة العلاجية. مجتمعة، تبرز هذه النتائج إمكانات منصة فوق جينية شاملة وبسيطة في توفير رؤى تعبير جيني لحظية لتطور الورم وتعبير الأهداف، ما يوجه قرار العلاج.