النشاط المضاد للأورام لمنصة lentivector المعدلة وراثيًا الجديدة CAR في نماذج ممثلة بالبشر

مقدمة: تم تطوير منصة CAR المعدلة وراثيًا (GCAR) داخل الجسم لتخفيف التحديات السريرية واللوجستية المعروفة المرتبطة بالمنتجات CAR-T المصنعة خارج الجسم التقليدية. تدمج منصة GCAR lentivector المستهدف لـ CD3 المتفاعل مع القرد غير البشري/الإنسان (LVV) مع fusogen مقاوم للمكمل يشفر CARs المبنية على CD3zeta وبروتين تحفيز تكميلي صناعي مضغوط (FD) محسن للنمو والبقاء والنشاط السمي للخلايا. تم تقييم قدرة GCAR LVVs على تحفيز سمية خلوية قوية ومحددة ودائمة تجاه الخلايا المستهدفة في المختبر وفي نماذج ممثلة بالبشر وقردة غير بشرية. في M. nemestrina، تم تقييم GCAR CD20 CAR في إزالة خلايا B مقارنة بـ LVVs المشفرة لـ CARs التقليدية 41BB بدون FD. الطرق: تم تصنيع LVVs المضادة لـ CD19 أو CD20 بحجم 6L و 25L وتم توصيفها لرد فعل CD3 في M. nemestrina و PBMC بشري في المختبر وداخل الجسم. استُخدمت اختبارات حساسية وتفعيل المكمل في المصل لوصف GCAR LVVs (التي تشفر CAR مضاد لـ CD20 و FD) ضد مصل الإنسان والقرد غير البشري والخلايا اللمفاوية الموجبة لـ CD3. تم تقييم جرعات متزايدة (وريدية أو أنفية) من LVVs المنقاة في القرود غير البشرية. تم قياس خلايا B بالتدفق الكيميائي وتقييم السلامة من خلال الكيمياء السريرية والدموية والفحوصات الفيزيائية. النتائج: أدى تعريض PBMC بشري أو nemestrina لـ GCAR LVVs إلى تحلل خلوي يعتمد على الجرعة والهدف مع إزالة سريعة للأورام في نماذج Raji-Luc المعمة بـ PBMC بشرية DKO NSG. في النماذج البشرية CD34، أنتجت GCAR LVV خلايا CAR-T مع إزالة دائمة لخلايا B لمدة 8 أسابيع من المراقبة. كان إعطاء GCAR CD20 LVV (وريدي أو أنفي) مقبولًا جيدًا في القرود عند جميع الجرعات دون متلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة أو سمية عصبية شديدة. كانت حركية إزالة خلايا B بعد إعطاء الوريد لجرعات CD20 CAR مع FD تعتمد على الجرعة: أظهرت الجرعات قليلة النشاط بداية متأخرة لإزالة خلايا B (من اليوم 21 بعد الجرعة) مقابل فقدان خلايا B بحلول اليوم 7 عند الجرعات الأكثر نشاطًا. بالمقابل، أدى GCAR LVV المشفر لـ 41BB CD20 CAR (بدون FD) بحقن وريدي وأنفي إلى إزالة خلايا B في اليوم 7 بعد الجرعة مع مدة أقل. الخلاصة: أنتجت GCAR LVVs لمفاويات معدلة وراثيًا مما أدى إلى إزالة خلايا معتمدة على CAR دائمة عبر أنظمة مناعية ميكانيكية، فأرية، بشرية ومماثلة لغير البشر. قد يحسن دمج FD توسع وبقاء الخلايا، مانحًا ملفات نشاط CAR-T شبيهة بالخارج الجسم دون اللجوء لتثبيط الخلايا اللمفاوية أو دعم السيتوكينات. تَدعّم عدم وجود إشارات سلامة حادة أو تحت حادة، وقلة التحويل الخاطئ، ومقاومة مكمل المصل، والإزالة العميقة لخلايا B المنصة GCAR كفرصة جيل جديد للبحث السريري لمنهج CAR معدّل وراثيًا داخل الجسم. صيغة الاستشهاد: Michael Betts, Matilda Mostrom, Ewa A. Jaruga-Killeen, Frederic Vigant, Anirban Kunda, Michelle Andraza, Cody Gowan, Iryna Oliinyk, Gregory Wade, Gregory Schreiber, Carter Bir, Jason P. Dufour, Robert V. Blair, Nicholas J. Maness, H. Michael Shepard, Gregory Ian Frost. النشاط المضاد للأورام في نماذج الزراعة البشرية وانعدام خلايا B في القردة غير البشرية بمنصة lentivector CAR المعدّل وراثيًا الجديدة الموجهة لـ CD3 (GCAR) التي تشفر مستقبلات المستضد الكيمرية وبروتين مساعد معزز للياقة الخلوية. في: وقائع اجتماع الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان 2026؛ الجزء 1 (الملخصات العادية)؛ 17-22 أبريل 2026؛ سان دييغو، CA. فيلادلفيا (PA): AACR؛ أبحاث السرطان 2026؛86(7 ملحق):ملخص رقم 276.