GDC-4198 يحفز توقف دورة الخلية الدائم ويحقق فوائد عند الجمع مع Giredestrant

الملخص بينما حسّن مثبطات CDK4/6 (CDK4/6i) علاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR+)، تظل المقاومة تحديًا سريريًا كبيرًا. يمكن أن تُدفع مقاومة مثبط CDK4 بزيادة نشاط CDK2، نتيجة الإفراط في التعبير عن cyclin E1/E2 أو فقدان وظيفة p53، وآليات أخرى. وبناءً عليه، تُفترض استهداف كل من CDK4 و CDK2 لتحقيق توقّف أكثر دوامًا لدورة الخلية. قيمت هذه الدراسة النشاط قبل السريري لـ GDC-4198، مثبط CDK4/2 الجديد الموجود حاليًا في تجارب سريرية مبكرة، وإمكانية تجاوزه لمقاومة CDK2 لمثبط CDK4 كعامل منفرد وفي تركيبة مع giredestrant، وهو مُزال انتقائي جديد لمستقبلات الإستروجين (ER) ومضاد تام لـ ER. يمتلك GDC-4198 قدرة فعالة تحت النانومولارية ضد CDK4/CycD1 وهو مثبط أقوى لـ CDK2/CycE أو CDK2/CycA مقارنة بـ CDK6/CycD3، خلافًا لمثبطات CDK4/6 المعتمدة. أظهرت تحاليل Western blots والتألق المناعي أن GDC-4198 يقلل مباشرة من مستويات pNCL، وهو علامة مباشرة على نشاط CDK2. وأكدت الخلايا المعدلة بتقرير نشاط CDK2 الفرق في نمط التثبيط بين GDC-4198 ومثبطات CDK4/6 الجيل الأول. في اختبارات حيوية الخلايا، لاحظنا أن GDC-4198 يمكنه الحفاظ على توقف نمو أكثر دوامًا مقارنة بمثبطات CDK4/6 أو مثبطات تستهدف CDK4. علاوةً على ذلك، كان لتعطيل TP53 آثار محدودة على نشاط GDC-4198، ولم تتغير فعاليته مع الإفراط في التعبير عن CCNE1/2، على عكس مثبطات CDK الأخرى. من الجدير بالذكر، عبر هذه الاختبارات المختلفة، كانت فعالية GDC-4198 كعامل منفرد مماثلة لتركيبة من عوامل تستهدف CDK4 وCDK2. أكدت دراسات إضافية في خطوط خلايا مستخلصة من المرضى في حالات سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات المتقدم بعد فشل العلاج بـ letrozole/ribociclib، وكذلك في خطوط خلايا مقاومة بالمعمل لـ palbociclib، النشاط المعزز المضاد للتكاثر لـ GDC-4198 مقارنة بمثبطات CDK4/6. عند الجمع مع giredestrant، أظهر GDC-4198 فوائد تركيبة قوية عبر مجموعة من خطوط خلايا سرطان الثدي HR+. في نماذج زرع أورام HR+، أظهر GDC-4198 تثبيط نمو الأورام بجرعة تعتمد، وحقق تحسنًا إضافيًا في النشاط المضاد للأورام عند الجمع مع giredestrant. أشارت تحاليل الحرائك الدوائية والفارماكوديناميكية إلى ارتباط تعديل pRb في عينات الأورام بتعرض العقار. مجتمعة، توضح هذه النتائج قبل السريرية أن GDC-4198 يحفز توقّفًا أكثر دوامًا لدورة الخلية مقارنة بمثبطات CDK4/6 الجيل الأول والعوامل المستهدفة لـ CDK4 من خلال التغلب على المقاومة التكيفية والداخلية المدفوعة بـ CDK2 لمثبط CDK4. تشير هذه النتائج إلى أن GDC-4198 هو مثبط من الجيل التالي لـ CDK4/2 واعد يمكن أن يطيل الفائدة السريرية عن طريق تأخير التكيف في مراحل المرض المبكرة، بالإضافة إلى توفير فائدة للمرضى الذين تطور لديهم المرض بعد مثبطات CDK4/6 المعتمدة. صيغة الاقتباس: مارك هافنر، ستيفان فارتانيان، لوكا جيروزا، نونت كوسايسوا، مايكل س. هوانغ، إيفا لين، يي-تشانغ وانغ، جيسون أوه، تياني تشن، قازي ن. إسلام، أليس تشنغ، كارين سامي، أودي سيغال، جون ج. موفات، دانيل زينغ، آني كولير، إيوانيس سانيداس، زهي شي، سيث أ. واندر. GDC-4198، مثبط من الجيل التالي لـ CDK4/2، يحفز توقفًا دائمًا لدورة الخلية ويُظهر فائدة تركيبة مع giredestrant. في: محاضر الاجتماع السنوي لجمعية أبحاث السرطان الأمريكية 2026؛ الجزء 1 (الملخصات الاعتيادية)؛ 17-22 أبريل 2026؛ سان دييغو، كاليفورنيا. فيلادلفيا (PA): AACR؛ Cancer Res 2026;86(7 Suppl):الملخص رقم 1910.