تحولات ESR1 تعطل مسارات TGF-B و Hedgehog في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين

الملخص يُكتسب سرطان الثدي المقاوم للعلاج الهرموني الإيجابي لمستقبلات الاستروجين في كثير من الأحيان تحولات نشطة في ESR1 (مثل Y537S) تمنح تفعيل مستقبل الإستروجين مستقلًا عن الرباط الوراثي ونشوء نقائل عظمية عدوانية، إلا أن الآليات الكامنة لا تزال غير واضحة. افترضنا أن تحولات ESR1 تعزز استعمار العظام من خلال تعطيل مسارات TGF-β/SMAD و Hedgehog/Gli2 في الوقت ذاته. أظهرت خلايا MCF7 وT47D البرية والمتحولة (Y537S) ذات المراسل ERE-luciferase أن خلايا Y537S حافظت على إفراز مرتفع للـ PTHrP بشكل مستقل عن الاستروجين مع استجابتها لـ TGF-β. أظهرت النماذج المتزاعدة داخل العظم أن أورام Y537S تسببت في عبء آفات تآكل عظمي أكبر مقارنة بالبرية، مع تقليل ملحوظ لتشكيل الآفات عند تحييد TGF-β. كشفت التحاليل التسلسلية للـ RNA أن خلايا Y537S أظهرت زيادة كبيرة في تعبير Gli2 و PTHLH. ومن الجدير بالذكر، أن التحفيز بالرباط نشط Gli2/PTHLH في الخلايا المتحولة وليس في البرية. أدى استهداف Gli2 بواسطة تقنية CRISPR إلى تقليل إنتاج PTHrP بينما أظهر الإفراط في تعبير Gli2 أقصى إمكانات التكلس. توضح هذه النتائج أن تحولات ESR1 تعيد برمجة مستقبلات الاستروجين لتفعيل مساري تجديد العظام المزدوجين (TGF-β/SMAD و Hedgehog/Gli2)، مما يفسر النماذج العدوانية للنقائل العظمية، كما تحدد مستقبلات الاستروجين، ومسار TGF-β/SMAD، وGli2 كأهداف علاجية منطقية للجمع.