السُّمِّية غير المستهدفة هي آلية شائعة لعمل أدوية السرطان التي تخضع للتجارب السريرية

تمت تجربة سبعة وتسعين بالمئة من أزواج الدواء والمؤشرات التي تُجرى عليها التجارب السريرية في علم الأورام دون أن تتقدم للموافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. بينما يُعد نقص الفعالية والسمّيات المحددة للجرعة أكثر الأسباب شيوعًا لفشل التجارب، لا يزال سبب مواجهت الكثير من الأدوية الجديدة لهذه المشكلات غير مفهوم جيدًا. باستخدام تقنية الطفرات CRISPR-Cas9، درسنا مجموعة من أدوية السرطان وأهداف الدواء في مراحل مختلفة من الاختبارات السريرية. نظهر - خلافًا للتقارير السابقة التي استُمدت بشكل رئيسي من التدخل بواسطة RNA ومثبطات الجزيئات الصغيرة - أن البروتينات التي يُفترض استهدافها بواسطة هذه الأدوية غير ضرورية لتكاثر خلايا السرطان. علاوة على ذلك، لم تتأثر فعالية كل دواء اختبرناه بفقدان هدفه المزعوم، ما يشير إلى أن هذه المركبات تقتل الخلايا من خلال تأثيرات غير مستهدفة. من خلال تطبيق استراتيجية فك تشفير الأهداف الجينية، وجدنا أن العامل المضاد للسرطان الذي تم توصيفه خطأ OTS964 هو في الواقع مثبط قوي لكيناز معتمد على السيكلين CDK11، وأن عدة أنواع من السرطان تعتمد على تعبير CDK11. نقترح أن التحقق الجيني الصارم من آلية عمل أدوية السرطان في مرحلة ما قبل السريرية قد يقلل من عدد العلاجات التي تُختبر على البشر والتي تفشل في تقديم أي فائدة سريرية.