يحفز ATP خارج الخلية مقاومة الغدد الصماء في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين من خلال تنظيم صعودي لـ PYGL

الملخص يمثل سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات حوالي 60٪ من جميع حالات سرطان الثدي، حيث تمثل المعالجة الهرمونية العمود الفقري للعلاج؛ ومع ذلك، يحد تطور المقاومة العلاجية بشكل كبير من فعاليته السريرية. تم الإشارة إلى الأدينوسين 5′-ثلاثي الفسفات (ATP) خارج الخلية كوسيط رئيسي للانتشار والقدرة على مقاومة العلاج الكيميائي في عدة أورام خبيثة، بما في ذلك سرطان الثدي، ومع ذلك يبقى دوره في مقاومة الغدد الصماء غير معرّف بشكل جيد. هنا، نُبرز أن ATP خارج الخلية ينظم صعوديًا تعبير جليكوجين فوسفوريلاز L (PYGL) في خلايا سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الاستروجين بعد العلاج الغدي، مما يعزز مقاومة الغدد الصماء. من الناحية الآلية، يقوم ATP خارج الخلية بتنشيط محور إشارة P2Y12–AhR، مما يؤدي إلى زيادة تعبير PYGL، وتعزيز النشاط الجليكوليتي، والمقاومة اللاحقة للعلاج الغدي. علاوة على ذلك، كان التعبير المرتفع لـ PYGL مرتبطًا بقوة مع انخفاض حساسية العلاج الغدي في الأورجانويدات والأورام السريرية لسرطان الثدي. مجتمعة، تحدد هذه النتائج تنشيط PYGL المدفوع بـ ATP خارج الخلية كآلية حاسمة وراء مقاومة الغدد الصماء وتقترح أن استهداف هذا المسار قد يمثل استراتيجية واعدة لتحسين فعالية العلاج الغدي في مرضى سرطان الثدي.