الملخص CT075: غياب تعبير CTPS2 يكشف عن نقطة ضعف قاتلة تركيبياً لإعاقة انتقائية لـ CTPS1: دراسة تصعيد الجرعة المرحلة 1 لدينكاتيستات (STP938) مع توسعة السلامة في مجموعات مختارة بواسطة المؤشرات الحيوية

الملخص الخلفية: تخليق البيريميدين هو نقطة ضعف علاجية في السرطان لكن الإعاقة تؤدي إلى سمية للخلايا الطبيعية. الاستهداف التفريقي لإنزيم CTP سينثاز 1 (CTPS1)، مع تجنب الإيزوإنزيم CTPS2، هو استراتيجية علاجية في سرطانات اللمفاويات، مدعومة بدراسات جينية بشرية، يمكن أن تتجنب السمية؛ مع ذلك، قد يعوض نشاط CTPS2 في الأورام الظهارية. فقدان تعبير بروتين CTPS2 يميز 25% من الأورام الصلبة ومن المتوقع أن يكشف عن نقطة ضعف قاتلة تركيبياً للإعاقة بواسطة CTPS1. دينكاتيستات (STP938) هو مثبط عضوي فموي لـ CTPS1 من الطراز الأول يظهر انتقائية بمقدار 1300 ضعف مقارنة بـ CTPS2. في الدراسات ما قبل السريرية، تم تأكيد أن تعبير CTPS2 هو معدل رئيسي للاستجابة لإعاقة CTPS1، وأظهر دينكاتيستات انكسار الورم في نموذج حي لسرطان المبيض السلبي لـ CTPS2. تصميم الدراسة: تتألف الدراسة من تصميم تصعيد جرعة 3+3 نموذجي للمرحلة 1a، حيث يُشجع تصعيد الجرعة داخل المريض، تليها توسعة سلامة في المرحلة 1b. تجنّد دراسة تصعيد الجرعة مشاركين بأورام متقدمة عالية الدرجة استنفدوا العلاج القياسي (باستثناء سرطانات الدم، أورام الغدد اللعابية، والأورام منخفضة الدرجة من أي نسيج). بالإضافة إلى ذلك، يحق لمشاركين بسرطان المبيض المصلّي عالي الدرجة الذين تفتقر أورامهم إلى تعبير CTPS2 (وفق اختبار مركز مختبري بواسطة الكيمياء المناعية النسيجية) الانضمام كتعويض في مجموعات مصفاة خلال التصعيد. سيتم ترشيح الجرعة الموصى بها للمرحلة 2 (RP2D) بناءً على السلامة، وقابلية التحمل، وانخراط الهدف، وعلامات مبكرة للنشاط السريري. ستجنّد دراسة توسعة السلامة المرحلة 1b مشاركين بسرطان المبيض، الرئة، أو بطانة الرحم سلبيي CTPS2، والذين سيتلقون العلاج بالجرعة الموصى بها. تطبق معايير الإدراج القياسية؛ المرضى الذين لديهم درجة أداء ECOG 2 (أو 1 للمرحلة 1a في فرنسا) أو نقائل نشطة/عرضية بالجهاز العصبي المركزي غير مؤهلين. الأهداف الأساسية للدراسة هي تقييم السلامة وقابلية تحمل دينكاتيستات كعامل وحيد وتحديد الجرعة الموصى بها للتطوير المستقبلي. الأهداف الثانوية تشمل تقييم الخصائص الدوائية والنشاط السريري الأولي. تشمل نهايات البحث تقييم انخراط الهدف، والميزات الجزيئية المرتبطة بالاستجابة، وتحديد المستقلبات الدوائية. فتحت الدراسة باب التسجيل في المملكة المتحدة وفرنسا والولايات المتحدة في سبتمبر 2024 وهي حالياً في مرحلة تصعيد الجرعة (NCT06297525). ومن المتوقع أن تبدأ دراسة المرحلة 1b منتصف 2026 وتشمل مراكز إضافية في إسبانيا. صيغة الاقتباس: Donna M. Graham, David Sommerhalder, Douglas Orr, Rowan Miller, Neeharika Makani, David O'Malley, Ira Winer, Philip A. Beer, Karen Smith, Maureen Higgins, John R. Hawse, Xiyin Wang, Saravut J. Weroha, Christophe Massard, Patricia Roxburgh. Lack of CTPS2 expression exposes synthetic lethal vulnerability to selective CTPS1 inhibition: A phase 1 dose escalation study of dencatistat (STP938) with safety expansion in biomarker selected cohorts abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts) ; 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Abstract nr CT075.