مستقبلات CTLA-4 و PD-1 تثبط تنشيط الخلايا التائية بآليات متميزة

CTLA-4 و PD-1 هما مستقبلان ينظمان سلبياً تنشيط الخلايا التائية. ربط كل من CTLA-4 و PD-1 منع الزيادة في استقلاب الجلوكوز ونشاط Akt التي تحفزها CD3/CD28، لكن كل منهما حقق هذا التنظيم باستخدام آليات منفصلة. تثبيط CTLA-4 للفوسفوريلقة Akt حساس لحمض الأوكاديك، مما يوفر دليلاً مباشراً على أن PP2A يلعب دوراً بارزاً في توظيف تثبيط CTLA-4 لتنشيط الخلايا التائية. بالمقابل، إشارة PD-1 تثبط فوسفوريلقة Akt عن طريق منع تنشيط فوسفاتيديلإينوزيتول 3-كيناز (PI3K) المُحفز بـ CD28. قدرة PD-1 على تثبيط تنشيط PI3K/AKT كانت تعتمد على النمط التبديل المعتمد على التيروزين المرتبط بالمستقبل المناعي الموجود في ذيله السيتوبلازمي، مما يضيف أهمية إضافية لهذا المجال في تفعيل إشارة PD-1. أخيراً، ربط PD-1 أكثر فعالية في تثبيط التغيرات التي يسببها CD3/CD28 في الملف النسخي للخلايا التائية، مما يشير إلى أن التنظيم التفريقي لتنشيط PI3K بواسطة ربط PD-1 وCTLA-4 يؤدي إلى أنماط خلوية مميزة. معاً، تقترح هذه البيانات أن CTLA-4 و PD-1 تثبطان تنشيط الخلايا التائية عبر آليات متميزة وقد تكون متكاملة.