Daten von zirkulierenden und intratumoralen immunologischen Determinanten der Reaktion auf Atezolizumab plus Bevacizumab bei Patienten mit variantem Histologie- oder sarkomatoidem Nierenzellkarzinom

AbstractDas Nierenzellkarzinom (RCC) mit variantem Histologietyp macht etwa 20 % der Diagnosen von Nierenkrebs aus, doch die optimale Therapie für diese Patienten und die Faktoren, die die Immunantwort beeinflussen, sind weitgehend unbekannt. Um die Determinanten der Immuntherapieantwort bei dieser Patientengruppe besser zu verstehen, charakterisierten wir blut- und gewebebasierte Immunmarker bei Patienten mit variantem Histologie-RCC oder jedem RCC-Histologietyp mit sarkomatoider Differenzierung, die in eine Phase-II-Studie mit Atezolizumab und Bevacizumab eingeschlossen waren. Zirkulierende (Plasma-) inflammatorische Zytokine zu Studienbeginn waren stark miteinander korreliert und bildeten ein „inflammatorisches Modul“, das bei Patienten mit ungünstigem Risiko laut International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) erhöht war und mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert war (p=0,028). Ein zu Studienbeginn erhöhter zirkulierender VEGF-A-Spiegel war mit fehlendem Ansprechen (p=0,03) und schlechterem PFS (p=0,021) assoziiert. Allerdings war ein stärkerer Anstieg der zirkulierenden VEGF-A-Spiegel während der Behandlung mit klinischem Nutzen (p=0,01) und verbessertem Gesamtüberleben (p=0,0058) verbunden. Bei den peripheren Immunzellpopulationen war ein während der Behandlung abnehmender Anteil zirkulierender PD-L1+ T-Zellen mit verbesserten Ergebnissen assoziiert, wobei eine Reduktion von CD4+PD-L1+ (HR:0,62 0,49-0,91, p=0,016) und CD8+PD-L1+ T-Zellen (HR:0,59 0,39-0,87, p=0,009) mit verbessertem PFS korrelierte. Im Tumor selbst war ein höherer Anteil terminal erschöpfter (PD-1+ und entweder TIM-3+ oder LAG-3+) CD8+ T-Zellen mit schlechterem PFS assoziiert (p=0,028). Insgesamt untermauern diese Ergebnisse den Wert von Immunanalysen im Tumor und Blut zur Bestimmung des therapeutischen Nutzens bei Patienten mit RCC, die Atezolizumab plus Bevacizumab erhalten, und bilden eine Grundlage für zukünftige Biomarkerstudien bei Patienten mit variantem Histologie-RCC unter immuntherapiebasierten Kombinationen.