Der Fibroblasten-Wachstumsrezeptor 1 wird durch G-Quadruplex in metastasiertem Brustkrebs reguliert

Die Begrenzung zellulärer Plastizität ist von entscheidender Bedeutung für die therapeutische Zielrichtung bei metastasiertem Brustkrebs (MBC). Der Fibroblasten-Wachstumsrezeptor (FGFR) ist ein kritisches Molekül der zellulären Plastizität, und potente Inhibitoren der enzymatischen Aktivität von FGFR wurden entwickelt, aber auch kinasenunabhängige Funktionen dieses Rezeptors tragen zur Progression von MBC bei. In dieser Studie bewerteten wir mehrere FGFR-Inhibitoren und stellten fest, dass zwar FGFR-spezifische Kinaseinhibitoren wirksam das ligandinduzierte Zellwachstum blockieren, aber ruhende Zellen verbleiben, die letztlich zur Progression von MBC führen. Um FGFR und die zelluläre Plastizität umfassender anzusprechen, untersuchten wir den proximalen Promotor von FGFR1 und fanden mehrere Sequenzen mit Potenzial zur Ausbildung von G-Quadruplex-Sekundärstrukturen. Die zirkuläre Dichroismus-Spektroskopie bestätigte die Bildung von G-Quadruplexen im proximalen FGFR1-Promotor. Wichtig ist, dass die Anwendung der klinischen G-Quadruplex-stabilisierenden Verbindung CX-5461 die FGFR1 G-Quadruplex-Strukturen stabilisierte, die transkriptionelle Aktivität des proximalen FGFR1-Promotors blockierte, die FGFR1-Expression verringerte und zu einer starken Hemmung der Tumorbildung in der Lunge führte. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass G-Quadruplex-gerichtete Verbindungen eine potenzielle therapeutische Strategie sein könnten, um die zelluläre Plastizität bei FGFR1-überexprimierendem metastasiertem Brustkrebs zu begrenzen.