Entführung der MDM2 E3-Ligase mit neuartigen BRD4-gerichteten PROTACs in Pankreaskrebszellen

Der phänotypische Effekt, der durch eine Proteolyse-Targeting Chimäre (PROTAC) induziert wird, kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich der rekrutierten E3-Ligase. Für die Entdeckung eines first-in-class PROTACs für ein Ziel von Interesse werden die häufig genutzten E3-Ligasen weiterhin von Von Hippel-Lindau (VHL) und Cereblon (CRBN) gestellt, da potente und zugängliche Liganden zur Rekrutierung leicht verfügbar sind. Die Mouse double minute 2 (MDM2) E3-Ligase sticht hervor, da sie die p53-Spiegel reguliert, um die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Synthese der potentesten MDM2-Liganden bleibt jedoch sehr komplex. Hier berichten wir über die Entdeckung neuartiger MDM2-rekrutierender PROTACs, die rac-Nutlin-3 als Ligand mit einfacherer synthetischer Zugänglichkeit integrieren und damit das Potenzial dieser Technologie weiter demonstrieren. Der vielversprechendste Degrader, PROTAC 3, zeigte eine bevorzugte Degradation der kurzen Isoform von BRD4 und von c-Myc im Vergleich zu MZ1, einem validierten PROTAC auf VHL-Basis.