9 Untersuchung der molekularen Grundlagen der sarkomatoiden/rhabdoiden Dedifferenzierung bei Nierenkrebs mittels räumlicher Profilierung

Zusammenfassung Hintergrund Nierenzellkarzinome (RCC) zeichnen sich durch ihre stark unterschiedlichen klinischen Verläufe aus. Aufbauend auf der genomischen Vielfalt einzelner Tumoren konzentrierte sich unsere Forschung im vergangenen Jahrzehnt auf die Entwicklung personalisierter Medizinansätze für die häufigste und aggressivste Form des RCC, das klarzellige Nierenkarzinom (ccRCC). Wir generierten den größten Datensatz von ccRCC einschließlich somatischer genomischer und klinischer Annotationen für über 940 ccRCC-Patienten und entwickelten einen genomischen Klassifikator, basierend auf dem Mutationsstatus von 12 RCC-relevanten Genen, der Patienten entsprechend ihres Risikos für Rezidiv nach Nephrektomie und/oder Tod durch RCC stratifizieren kann. Zudem stellten wir das Vorhandensein mesenchymähnlicher Zellphänotypen in Tumoren von Hochrisikopatienten fest, was einen Dedifferenzierungsprozess darstellt, bekannt als sarkomatoide oder rhabdoide (S/R) Dedifferenzierung. Methoden Aktuelles Wissen über molekulare Mechanismen, die S/R-Dedifferenzierung antreiben können, stammt hauptsächlich aus molekularen Profilierungen von Bulk-Tumoren, bei denen Daten aus einer Zellmischung im Tumormilieu gesammelt werden. Daher fehlen hochauflösende Studien, die molekulare Charakteristika verschiedener mit S/R-Merkmalen assoziierter Zellphänotypen präzise definieren. Wir nutzten räumliche transkriptomische Profilierung, um molekulare Mechanismen zu untersuchen, die der S/R-Dedifferenzierung im RCC zugrunde liegen. Unter Bewahrung des Gewebekontexts führten wir eine räumliche Ganzhuman-Transkriptom-Profilierung in Bereichen mit S/R- oder klarzelligen Phänotypen innerhalb derselben Tumorproben durch, um phänotypspezifische Transkriptomprofile zu erzeugen. Zusätzlich wendeten wir Whole-Exome-Sequenzierung (WES) auf unabhängige Bereiche mit unterschiedlichen Differenzierungsphänotypen innerhalb desselben Tumors an. Ergebnisse Pfad- und Netzwerk-Analysen von Gen-Sets mit Hochregulation in jedem Bereich zeigten bedeutsame Unterschiede in zellulären Signalwegen, die in den jeweiligen Phänotypen aktiv sind. Insbesondere beobachteten wir, dass die Dysregulation der extrazellulären Matrix (ECM) ein Kennzeichen von S/R-Bereichen in RCC-Tumoren ist. Darüber hinaus warf die WES phänotypisch unterschiedlicher Bereiche in jedem Tumor neues Licht auf die genomische Evolution von S/R-Phänotypen. Schlussfolgerungen Die S/R-Dedifferenzierung in RCC-Tumoren ist durch spezifische genomische Evolutionsmuster und eine erhebliche Dysregulation der ECM-Komponenten gekennzeichnet. DOD CDMRP Finanzierung: ja