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Wnts sind lipideratierte Glykoproteine, die eine zentrale Rolle sowohl in der embryonalen Entwicklung als auch in der Homöostase des Erwachsenen spielen. Wnt-Signalgebung ist in vielen Krebsarten dysreguliert, und präklinische Daten zeigen, dass das Zielen auf die Wnt-Biosynthese und -Sekretion bei Wnt-abhängigen Krebserkrankungen wirksam sein kann. Ein integrales Membranprotein, bekannt als Wntless (WLS/Evi), ist für die Wnt-Sekretion unerlässlich. WLS bleibt jedoch bisher unmedikamentiert. Die Cryo-EM-Struktur von WLS im Komplex mit WNT8A zeigt, dass WLS eine druggable GPCR-Domäne hat. Mithilfe von Active Learning/Glide führten wir ein ultrascale virtuelles Screening aus der REAL 350/3 Lead-Like-Bibliothek von Enamine durch, die fast 500 Millionen Verbindungen enthält. 68 Treffer wurden nach bedarfsorientierter Synthese in zellbasierten Wnt-Reporter- und anderen funktionalen Assays untersucht. ETC-451 erwies sich als potenzieller Erst-in-Klasse WLS-Inhibitor. ETC-451 blockierte die WLS-WNT3A-Interaktion und verringerte die Proliferation von Wnt-abhängigen Bauchspeicheldrüsenkrebszelllinien. Der aktuelle Treffer bietet ein chemisches Gerüst für die weitere Struktur- oder ligandbasierte Arzneimittelentdeckung zur Zielung von WLS.
Yu et al. (Fr,) haben diese Frage untersucht.