Transkriptomische und proteomische Unterschiede in BTK-WT und BTK-mutiertem CLL und deren Veränderungen während der Therapie mit Pirtobrutinib

Zusammenfassung Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (cBTKis), die an die BTK C481-Restbindung binden, sind mittlerweile die primäre Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Veränderungen an C481, hauptsächlich C481S, verhindern die Bindung von cBTKis und führen zum Auftreten resistenter Klone. Pirtobrutinib ist ein nichtkovalenter BTK-Inhibitor, der sowohl an wildtypisches (WT) als auch an C481S-mutiertes BTK bindet und Wirksamkeit in BTK-WT- und -mutierten CLL-Patientengruppen gezeigt hat. Um die klinischen, transkriptomischen und proteomischen Baseline-Charakteristika und deren Veränderungen während der Behandlung in diesen zwei Gruppen zu vergleichen, nutzten wir 67 longitudinale periphere Blutproben, die während der ersten drei Zyklen der Behandlung mit Pirtobrutinib von 18 CLL-Patienten (11 BTK-mutiert, 7 BTK-WT) aus der BRUIN-Studie (Pirtobrutinib bei rezidivierten oder refraktären B-Zell-Malignomen) entnommen wurden. Der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status, das Alter und das Rai-Stadium waren in beiden Gruppen ähnlich. Zu Studienbeginn waren die Lymphknoten im BTK-mutierten Kollektiv größer. Alle Patienten erreichten eine partielle Remission innerhalb von 4 Zyklen Pirtobrutinib. Lactatdehydrogenase- und β2-Mikroglobulinspiegel sanken in beiden Kohorten nach einem Behandlungszyklus. Die Expressionsanalyse zeigte eine Hochregulation von 35 Genen und eine Herunterregulation von 6 Genen in der BTK-mutierten Gruppe. Die Gen-Set-Enrichmentsanalyse ergab, dass die primär angereicherten Signalwege in BTK-mutierten Zellen an Zellproliferation, Metabolismus und Stressantwort beteiligt waren. Signalwege, die mit Metabolismus und Proliferation assoziiert sind, wurden in beiden Gruppen während der Pirtobrutinib-Behandlung herunterreguliert. Proteomische Daten bestätigten die transkriptomischen Befunde. Unsere Daten identifizierten inhärente Unterschiede zwischen BTK-mutiertem und WT-CLL und zeigten eine molekulare Normalisierung von Plasma- und Omiksparemeterwerten unter Pirtobrutinib-Behandlung in beiden Gruppen.