Dreifache Blockade der onkogenen RAS-Signalgebung durch Kombination von KRAS- und MEK-Inhibitoren mit Bestrahlung bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) gehört zu den tödlichsten malignen Erkrankungen des Menschen und hat eine außergewöhnlich schlechte Prognose. Es wird hauptsächlich durch multiple onkogene Veränderungen getrieben, wobei die höchste Mutationsfrequenz im KRAS-Gen beobachtet wird, das ein wichtiger onkogener Treiber der Tumorentstehung und malignen Progression bei PDAC ist. KRAS blieb jedoch jahrzehntelang als Zielmolekül unerreichbar, bis spezifische KRAS-Inhibitoren für die G12C-Mutation entwickelt wurden. Trotz dieser Entwicklung wird dieser therapeutische Ansatz zur direkten KRAS-Hemmung bei PDAC-Patienten nicht routinemäßig eingesetzt, da die G12C-Mutation bei PDAC nur in 1–2 % der Fälle vorkommt, die therapeutische Wirksamkeit moderat ist, kompensatorische Signalwege aktiviert werden, die zur Zellresistenz führen, und es keine effektiven KRASG12D- oder pan-KRAS-Inhibitoren gibt. Darüber hinaus wurden indirekte Ansätze zur Zielsteuerung von KRAS über dessen regulatorische Upstream- und Downstream-Komponenten als entweder unwirksam oder mit erheblichen Toxizitäten behaftet identifiziert. Aus diesem Grund sind neue und effektivere Behandlungsstrategien erforderlich, die unterschiedliche therapeutische Modalitäten kombinieren, um Synergien zu erzielen und intrinsische sowie adaptive Resistenzmechanismen zu minimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden Pankreaskarzinomzelllinien mit onkogener KRAS G12C-, G12D- oder Wildtyp-KRAS mit spezifischen KRAS- oder SOS1/2-Inhibitoren behandelt, und therapeutische Synergien in Verbindung mit gleichzeitiger MEK-Hemmung und Bestrahlung wurden systematisch mittels Zellviabilität, 2D-Klonogenität, 3D-anchorage-unabhängigem Soft-Agar- und biolumineszenten ATP-Assays bewertet. Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen wurden mittels Western-Blot-Analysen, Apoptose-Assay und RAS-Aktivierungs-Assay untersucht.