Genomische Veränderungen bei früh einsetzendem versus durchschnittlich einsetzendem Kolorektalkarzinom im Stadium IV.

3586 Hintergrund: Die Ätiologie der steigenden Inzidenz des früh einsetzenden Kolorektalkarzinoms (EOCRC), definiert als Erkrankung bei Patienten im Alter <50 Jahre, bleibt unklar, während das durchschnittliche Einsetzungsalter bei >60 Jahren liegt. Frühere Daten zu Stadien I-III wurden berichtet. In dieser Analyse untersuchten wir genomische Unterschiede der Tumoren bei Stadium IV EOCRC versus AOCRC. Methoden: Die Kohorte umfasste 3212 Patienten mit klinisch diagnostiziertem Stadium IV Colon- oder Rektumkarzinom, die eine Whole-Exome-Sequenzierung (WES) im Rahmen klinischer tumorinformierter ctDNA-Tests (Signatera, maßgeschneiderter mPCR NGS Assay, Natera, Inc.) erhielten. Tumormutationslast (TMB) und mikrosatellitäre Instabilität (MSI) wurden aus der WES-Analyse abgeleitet. Die Prävalenz somatischer Varianten, Genmutationen und Mutationssignaturen wurde zwischen EOCRC- und AOCRC-Gruppen verglichen, stratifiziert nach TMB- und MSI-Status. Für den Signifikanztest zw. Altersgruppen wurde Fisher-Exakttest verwendet, p-Werte mittels FDR-Methode für multiple Testkorrektur angepasst. Ergebnisse: Insgesamt 1070 EOCRC-Patienten (75,8 % Colon, 22,2 % Rektum, 2 % unbekannt) und 2141 AOCRC-Patienten (80,2 % Colon, 18,3 % Rektum, 1,5 % unbekannt) wurden eingeschlossen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in Häufigkeit von MSI und TMB-Status zwischen Altersgruppen festgestellt. In der TMB-Niedrig/MSS-Gruppe (EOCRC N=982; AOCRC N=1930) waren TP53-Mutationen bei EOCRC häufiger (62 % vs. 54,5 %, p=0,0036), APC-Mutationen hingegen seltener (59 % vs. 65 %, p=0,02). In der TMB-Hoch/MSI-H-Gruppe (EOCRC N=64; AOCRC N=182) waren BRAF- und BEND4-Mutationen bei EOCRC seltener (6,2 % vs. 59,3 %, p<0,001 bzw. 6,2 % vs. 31,9 %, p=0,036), KRAS-Mutationen jedoch häufiger (54,7 % vs. 17 %, p<0,001). BRAF V600E war die einzige signifikante Einzelvariante (0 % vs. 59,3 %, p<0,001). Keine signifikanten Unterschiede in der TMB-Hoch/MSS-Gruppe (EOCRC N=24; AOCRC N=29). In der Analyse der Mutationssignaturen bei TMB-Niedrig/MSS war die Uhrwerk-ähnliche Signatur bei EOCRC seltener (76,9 % vs. 85,4 %, p<0,001). Bei TMB-Hoch/MSI-H war die MMR-Defizienz-Signatur am häufigsten, ohne signifikante Unterschiede zwischen EOCRC und AOCRC (81,25 % vs. 85,71 %, p=0,42). In der TMB-Hoch/MSS Gruppe war die POLE-Exonuklease-Domain-Mutationssignatur bei EOCRC 2,2-fach häufiger (62,5 % vs. 27,6 %, p<0,024), MMR-Defizienz-Signatur dagegen weniger häufig (33,33 % vs. 55,17 %; p<0,10). Schlussfolgerungen: Tumoren bei EOCRC weisen einzigartige genomische Veränderungen auf, die zwischen TMB-Niedrig/MSS, TMB-Hoch/MSI-H und TMB-Hoch/MSS Subpopulationen variieren. Bei TMB-Niedrig/MSS Tumoren ähneln Genmutationen und Signaturen. Die TMB-Hoch/MSI-H und TMB-Hoch/MSS Subgruppen zeigen genetische Mutationen und Signaturen, die differieren, was darauf hindeutet, dass EOCRC in diesen Subgruppen aus unterschiedlichen mutagenen Prozessen entstehen könnte.