PKMYT1 ist ein Marker für die Behandlungsantwort und ein therapeutisches Ziel bei Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren im ER+ Brustkrebs

Zusammenfassung Endokrine Therapien (ET) mit Cyclin-abhängiger Kinase 4/6 (CDK4/6)-Hemmung sind die Standardbehandlung bei östrogenrezeptor-α-positivem (ER+) Brustkrebs, jedoch ist Medikamentenresistenz häufig. In dieser Studie zeigten proteogenomische Analysen patientenabgeleiteter Xenotransplantate (PDXs) von 22 ER+ Brustkrebspatienten, dass Proteinkinase, membran-assoziierte Tyrosin/Threonin-Eins (PKMYT1), ein WEE1-Homolog, in E2-abhängigen PDXs durch Estradiol (E2) reguliert und bei E2-unabhängigem Wachstum konstitutiv exprimiert wird. In klinischen Proben waren hohe PKMYT1-mRNA-Spiegel mit Resistenz gegenüber sowohl ET als auch CDK4/6-Hemmung assoziiert. Der PKMYT1-Inhibitor Lunresertib (RP-6306) zusammen mit Gemcitabin verringerte selektiv und synergistisch die Lebensfähigkeit von ET- und Palbociclib-resistenten ER+ Brustkrebszellen ohne funktionelles p53. In vitro erhöhte die Kombination DNA-Schäden und Apoptose. In palbociclib-resistenten, TP53-mutierten, aus PDXs abgeleiteten Organoiden und PDX-Modellen induzierte RP-6306 mit niedrig dosiertem Gemcitabin eine stärkere Tumorvolumenreduktion im Vergleich zur Einzelbehandlung. Unsere Studie zeigt das klinische Potenzial von RP-6306 in Kombination mit Gemcitabin für ET- und CDK4/6-Inhibitor-resistenten TP53-mutierten ER+ Brustkrebs.