Einzelzellanalyse enthüllt die metabolische Heterogenität und Plastizität des Tumormikromilieus während des Fortschreitens von Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereichs

Metabolische Umprogrammierung ist ein Kennzeichen von Krebs. Zusätzlich zu metabolischen Veränderungen in den Tumorzellen tragen mehrere andere metabolisch aktive Zelltypen im Tumormikromilieu (TME) zur Entstehung eines tumorspezifischen metabolischen Milieus bei. Hier haben wir die metabolische Landschaft des TME während der Progression des Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) definiert, indem wir Einzelzell-RNA-Sequenzierung an 26 menschlichen Proben durchführten, darunter normales Gewebe, präkanzeröse Läsionen, Frühstadiumkrebs, fortgeschrittenes Krebsstadium, Lymphknotenmetastasen und rezidivierende Tumoren. Die Analyse zeigte eine erhebliche Heterogenität auf transkriptionaler, entwicklungsbezogener, metabolischer und funktionaler Ebene in verschiedenen Zelltypen. SPP1+ Makrophagen wurden als protumoraler und prometastatischer Makrophagen-Subtyp mit hohem Fructose- und Mannosestoffwechsel identifiziert, was durch integrative Analysen und Validierungsexperimente weiter bestätigt wurde. Ein Inhibitor des Fructosestoffwechsels reduzierte den Anteil der SPP1+ Makrophagen, prägte das immunsuppressive TME um und unterdrückte das Tumorwachstum. Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit die metabolische Landschaft von HNSCC auf Einzelzellebene und identifiziert den Fructosestoffwechsel als ein zentrales metabolisches Merkmal einer protumoralen Makrophagen-Subpopulation. Bedeutung: Der Fructose- und Mannosestoffwechsel ist ein metabolisches Merkmal eines protumoralen und metastasefördernden Makrophagen-Subtyps und kann gezielt eingesetzt werden, um Makrophagen und das Mikromilieu des Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich umzuprogrammieren.