T-Zell-Subtypen und Zytokine sind Indikatoren für die Reaktionen auf neoadjuvante Chemoimmuntherapie bei NSCLC

Zusammenfassung Zielsetzung: Die neoadjuvante PD-1-Blockade in Kombination mit Chemotherapie ist eine vielversprechende Behandlung für resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), doch die immunologischen Mechanismen, die zum Tumorrückgang beitragen, sowie Biomarker, die verschiedenen pathologischen Reaktionen entsprechen, sind noch unklar. Methoden: Mithilfe dynamischer und paarweise Blutproben von NSCLC-Patienten, die eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie erhielten, analysierten wir die Häufigkeit von CD8+ T-Zell- und Treg-Subtypen sowie deren dynamische Veränderungen während der neoadjuvanten Behandlung mittels Durchflusszytometrie. Zytokinprofile und funktionsbezogene Genexpressionsmuster von CD8+ T-Zellen und Tregs wurden durch Durchflusszytometrie und mRNA-Sequenzierung analysiert. Infiltrierende T-Zell-Subtypen in resezierten Geweben von Patienten mit unterschiedlichen pathologischen Reaktionen wurden mittels multiplex Immunfluoreszenz untersucht. Ergebnisse: 42 NSCLC-Patienten, die eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie erhielten, wurden eingeschlossen und unterzogen sich einer chirurgischen Resektion sowie pathologischen Bewertung. Neunzehn Patienten erreichten eine pCR (45 %), 7 Patienten eine MPR (17 %) und 16 Patienten eine Nicht-MPR (38 %). Bei Patienten mit pCR unterschieden sich die Häufigkeiten von CD137+ CD8+ T-Zellen (p = 0,0475), PD-1+ Ki-67+ CD8+ T-Zellen (p = 0,0261) und Tregs (p = 0,0317) vor der Behandlung signifikant von denen der Nicht-pCR-Patienten. pCR-Patienten hatten üblicherweise niedrige Frequenzen von CD137+ CD8+ T-Zellen, PD-1+ Ki-67+ CD8+ T-Zellen und Tregs, deren AUCs über jener der PD-L1-Gewebeexpression lagen. Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie verbesserte deutlich die Proliferation und Aktivierung von CD8+ T-Zellen, insbesondere bei pCR-Patienten, da die Frequenzen von CD137+ CD8+ (p = 0,0136) und Ki-67+ CD8+ (p = 0,0391) T-Zellen signifikant anstiegen. Die Blutspiegel von Zytokinen wie IL-2 (p = 0,0391) und CXCL10 (p = 0,0195) waren ebenfalls im pCR-Gruppensignifikant erhöht, was mit der hohen Dichte aktivierter zytotoxischer T-Zellen am Tumorort übereinstimmt (p < 0,0001). Schlussfolgerung: Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie bewirkt, dass CD8+ T-Zellen ein proliferatives und aktives Profil annehmen. Die Frequenzen von CD137+ CD8+ T-Zellen, PD-1+ Ki-67+ CD8+ T-Zellen und Tregs zu Beginn könnten die Reaktion auf neoadjuvante Chemoimmuntherapie bei NSCLC-Patienten vorhersagen. Der Anstieg von IL-2 und CXCL10 könnte die Chemotaxis und Anreicherung zytotoxischer T-Zellen am Tumorort sowie eine bessere Reaktion auf die neoadjuvante Chemoimmuntherapie widerspiegeln.