Abstract LB082: Ein Hochdurchsatz-Immune-Onkologie-Screen identifiziert immunstimulierende Eigenschaften einer Niedrigdosis-Chemotherapie bei triple-negativem Brustkrebs

Abstract Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein heterogener Subtyp, der allgemein durch das Fehlen von Hormonrezeptor (HR)- und HER2-Expression charakterisiert ist. Im Vergleich zu HR+ Brustkrebserkrankungen weisen TNBCs typischerweise eine stärkere Infiltration von Immunzellen auf und sprechen eher auf eine Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) an. Die Ergebnisse der KEYNOTE-355 und KEYNOTE-522 Studien führten zur Zulassung von anti-PD-1 in Kombination mit der vom Arzt gewählten Chemotherapie zur Behandlung von TNBC in adjuvanten und neoadjuvanten Settings. Allerdings erreichen nur wenige Patienten eine dauerhafte Ansprechraten, und es besteht weiterhin Bedarf, Kombinationsstrategien zu optimieren, um die Vorteile der ICI bei TNBC zu verbessern. Daher haben wir einen Hochdurchsatz-Ko-Kultur-Screening-Assay entwickelt, um Verbindungen zu identifizieren, die die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität verstärken. Die Ko-Kulturen enthalten drei Zelltypen: mKate2-markierte PyMT Tumorzellen, die das OVA-Antigen exprimieren, BPF-markierte PyMT-Zellen und CD8+ OT-1 T-Zellen. Die Screening-Bibliothek umfasste über 400 von der FDA zugelassene Verbindungen oder Wirkstoffe, die für onkologische Indikationen untersucht werden. Jede Verbindung wurde bei fünf Konzentrationen (3µM-12nM) und über drei Zeitpunkte (24hr, 48hr und 72hr) evaluiert, um Einblicke in die Kinetik zu erhalten. Die Zellvitalität wurde zu jedem Zeitpunkt mittels Bildanalyse beurteilt, und eine verstärkte Zelltodrate in den PyMT-OVA-Zellen im Vergleich zu den nicht-OVA PyMT-Zellen wurde als Nachweis für eine verstärkte T-Zell-vermittelte Zytotoxizität gewertet. Fünf Chemotherapeutika wurden aufgrund ihrer Fähigkeit, die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität bei mehreren Dosen und Zeitpunkten zu verstärken, als Prioritätstreffer für mechanistische Folgeuntersuchungen ausgewählt: paclitaxel, bleomycin sulfate, kinesin-inhibitor, ABT-751 und etoposide. Wir untersuchen derzeit die Dosisabhängigkeit der Induktion von MHC-I und MHC-II sowie die Mindestdosis, die eine immunogene Zellnekrose verursacht. Außerdem stellten wir fest, dass niedrige Dosen dieser Wirkstoffe die Proliferation von CD8+ T-Zellen nicht negativ beeinflussen, während hohe Dosen schädliche Effekte auf die Funktionalität von CD8+ T-Zellen haben können. Die Ergebnisse dieser Studien bieten mechanistische Einblicke in potenzielle neue Chemotherapiepartner zur Verbesserung der anti-PD-1 Wirksamkeit bei TNBC-Patienten und sprechen für einen weiteren Untersuchungsbedarf des immunstimulierenden Potenzials von Niedrigdosis-Chemotherapie. Citation Format: Kennady K. Bullock, Thomas Hasaka, Emily Days, Joshua Bauer, Ann Richmond. A high-throughput immune-oncology screen identifies immunostimulatory properties of low dose chemotherapy in triple negative breast cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 2 (Late-Breaking, Clinical Trial, and Invited Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (7Suppl): Abstract nr LB082.