Abstract 3876: Eine räumlich-transkriptomische Studie eines Triple-negativen Brustkrebs (TNBC) patientenabgeleiteten Xenotransplantat (PDX)-Modells der Residualerkrankung, die gegenüber konventioneller Chemotherapie refraktär ist

Abstract Die Bekämpfung der Chemoresistenz bei TNBC ist entscheidend zur Verbesserung der Versorgungsqualität und zur Reduzierung der Sterblichkeit. Um Chemoresistenz zu verstehen, wurde vorgeschlagen, dass die räumlichen Interaktionen zwischen Zelltypen im Tumormikroumfeld (TME) Einblicke in die unterschiedliche Therapieansprache und das metastatische Potenzial geben könnten. Daher nutzt diese Studie räumlich aufgelöste Transkriptomik (SRT), um die räumlichen Interaktionen im TNBC-TME zu profilieren. Mit dem Ziel, Chemoresistenz zu verstehen und einen Proof-of-Concept für neue Technologien zu liefern, starteten wir eine longitudinale SRT-Studie eines TNBC-PDX mit Residualerkrankung vor, während und nach der Behandlung mit Adriamycin und Cyclophosphamid (AC) (Tx). SRT mittels 10X Visium wurde an Veh-, AC-Residualtumor (21 Tage post-Tx) und AC-wiederhergestelltem Tumor (50 Tage post-Tx, wenn Tumore nachwuchsen) durchgeführt. Die Studie gliedert sich in zwei Teile. 1. Aufgrund des Mangels an spezialisierten Werkzeugen für die Verarbeitung von Xenotransplantat-Reads aus SRT entwickelten wir die Xenomake-Pipeline, die Xenotransplantat-Sortierung und räumliche Barcode-Demultiplexierung kombiniert, um Reads je räumlichem Spot dem Wirt oder Transplantat zuzuordnen. Diese erlaubt das Clustern der Spots in stroma-reiche (Maus) und epithelial-reiche (Mensch) Regionen. Wir zeigen, dass differenzielle Zytokine im Stroma (S) und Epithel (E) gefunden werden können sowie SS-, EE- und SE-Interaktionen. 2. Obwohl die Nutzung von PDX immunsupprimierte Mäuse erfordert, sind mehrere Arten stromaler Populationen vorhanden und analysierbar. Mit Xenomake schlossen wir auf die Lokalisation stromaler Zelltypen in Visium-Spots, darunter tumorassoziierte Fibroblasten (CAF), Makrophagen (MP), Endothelzellen (ENDO), Monozyten und perivaskuläre Zellen. Wir verglichen die räumlichen Lokalisationprofile (SLP) stromaler Zelltypen zwischen den Proben. Mit humanen Reads berechneten wir die räumliche Pfadaktivitätskarte (SPAM) für HALLMARK-Pfade. Wir korrelierten SPAM mit SLP der Stromazelltypen, um Stroma-Epithel-Interaktionen zu untersuchen. Stromazellen verteilen sich in Fahrzeug- und AC50-Proben im Tumorrand, während in AC21 eine deutliche Zunahme von Stroma und Stroma-Infiltration innerhalb des Tumormasses vorliegt. SLP von MP (Cd68+ und Csf1r+) korreliert mit ENDO (Pecam1+) und CAF (Acta2+ und Pdgfrb+). Alle drei Zelltypen korrelieren zusätzlich mit Vim- und Cd44-Expression. Obwohl alle Proben MP, ENDO und CAF anreichern, interagieren sie unterschiedlich mit den signalgebenden Aktivitäten benachbarter Epithelzellen. In Veh und AC50 sind die drei Zelltypen mit OXPHOS, MYC-Targets, E2F-Pfad colokalisiert, während in AC21 ein Umschalten auf Colokalisation mit EMT beobachtet wird. Weiterhin zeigen Hypoxie-Antwort und Glykolyse eine Antikorrelation mit Stromazelltypen, was bedeutet, dass diese Pfadaktivitäten weiter vom Stroma entfernt sind und unterschiedliche Gebiete besetzen. Die Ergebnisse deuten auf einen metabolischen Crosstalk zwischen Stroma und Tumor hin und Wege zur gezielten Behandlung der Residualerkrankung. Zitierformat: Benjamin Strope, Katherine Pendleton, William Bowie, Gloria Echeverria, Qian Zhu. A spatial transcriptomic study of a triple-negative breast cancer (TNBC) patient-derived xenograft (PDX) model of residual disease refractory to conventional chemotherapy abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 3876.