Zusammenfassung 1911: Dato-DXd vermittelt anti-tumorale Aktivität in einem präklinischen intracraniellen Tumormodell, das TROP2 exprimiert

Zusammenfassung Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bestehend aus einem humanisierten anti-TROP2 monoklonalen Antikörper, der über einen plasma-stabilen, tumorselektiven, tetrapeptidbasierten, spaltbaren Linker mit einem potenten DNA-Topoisomerase I (TOP1) Inhibitor als Wirkstoffpayload verbunden ist. Dato-DXd wird derzeit klinisch zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), hormonrezeptorpositivem (HR+) Brustkrebs und triple-negativem Brustkrebs (TNBC), untersucht. Die Pharmakotherapie von Hirntumoren kann durch eingeschränkte Arzneimittelaufnahme über die Blut-Hirn- und Blut-Tumor-Schranke limitiert sein. Enhertu®, das dieselbe DXd-ADC-Technologie verwendet, hat klinische Aktivität bei Patienten mit Hirnmetastasen von HER2+ Brustkrebs gezeigt, aber es liegen nur wenige Informationen darüber vor, was die Biodistribution und Aktivität von ADCs bei ZNS-beteiligten Krebsarten beeinflusst. Hier haben wir untersucht, ob systemisch verabreichte ADCs in die Mikroenvironment des Gehirns eindringen und anti-tumorale Aktivität in einem präklinischen Modell vermitteln können. Luciferase-markierte H1373 (TROP2-exprimierende NSCLC)-Tumorzellen wurden intracranial in NSG-Mäuse implantiert. Tumortragende Mäuse wurden mit Dato-DXd oder einem passenden isotypkontrollierten IgG-ADC (DAR4) bei 10 mg/kg 7 oder 14 Tage nach intracranialer Tumorimplantation behandelt. Dato-DXd hemmte das intracranielle Tumorwachstum besser als der Kontroll-ADC (Tag 7: 105% TGI vs. 38% TGI; Tag 14: 65% TGI vs. 10% TGI im Vergleich zu Vehikel). Immunhistochemische Analyse des Hirngewebes bestätigte die Lokalisation von Dato-DXd im Tumor, was darauf hinweist, dass Dato-DXd in diesem präklinischen Tumormodell in das lokale Tumormikromilieu eindringen kann. Zusätzlich zeigte die Behandlung mit Dato-DXd einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem Kontroll-ADC (Medianes Überleben 63 Tage vs. 43 Tage, P=0,0002). Diese präklinische Studie unterstützt die Einbeziehung von Dato-DXd in die Behandlung von Patienten mit ZNS-beteiligten Tumoren. Das Verständnis der pharmakologischen Determinanten der Dato-DXd-Aktivität im ZNS wird helfen, Strategien zur Implementierung der Dato-DXd-basierten Behandlung von Patienten mit ZNS-beteiligten Tumoren zu entwickeln. Zitierformat: Kristen Jones Jones, Montira Suksomboon, SaraAnn Rosenthal, Jacob Gordon, Corinne Reimer, Matthew Sung, Chetan Rane. Dato-DXd mediates anti-tumor activity in preclinical TROP2-expressing intracranial tumor model abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 1911.