Abstract 1187: Sensibilisierung für Chemo-Immuntherapie durch Targeting von TGF-β in präklinischen Modellen des triple-negativen Mammakarzinoms

Abstract Metastasiertes triple-negatives Mammakarzinom (mTNBC) ist refraktär gegenüber Anti-PD-(L)1-Immuntherapie. Um es zu sensibilisieren, zeigen präklinische Daten den Wert der Zugabe einer Chemotherapie aufgrund ihrer Fähigkeit, immunogenen Zelltod von Krebszellen zu induzieren (Kroemer et al, 2013). Dies ermöglicht die Rekrutierung von zytotoxischen T-CD8+-Lymphozyten (CTL) und initiiert somit eine antitumorale Immunantwort, um Tumore für die Immuntherapie zu sensibilisieren. Dennoch sind die Ergebnisse klinischer Studien mit Kombinationen aus Chemo- und Immuntherapie divergierend (IMpassion 130 und 131). Die IMpassion 130-Studie zeigte die Wirksamkeit von nab-Paclitaxel und Atezolizumab (Anti-PD-L1) bei PD-L1+ Patienten, aber leider wurden diese Ergebnisse in IMpassion 131 mit Paclitaxel nicht repliziert. Die Wahl der Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie scheint entscheidend für die Induktion einer antitumoralen Immunantwort zu sein. Die Optimierung von Chemo-Immuntherapie-Kombinationen ist eine große Herausforderung im Management von TNBC. Das ursprüngliche Ziel dieses Projekts war die Bewertung der Immunwirkungen eines experimentellen Chemotherapie-Dubletts, basierend auf zwei in mTNBC eingesetzten Medikamenten: Cisplatin (CDDP) und Eribulin. Ziel war es, eine Alternative zum Einsatz von Taxanen in Kombination mit Anti-PD-(L)1 zu finden. Die Wirkung der beiden Moleküle, allein oder in Kombination, wurde bezüglich immunogener Todesmerkmale, Modulation von Effektorzellen oder immunsuppressiven Immunzellpopulationen sowie stromalen Populationen und Sensibilisierung für Anti-PD-L1-Immuntherapie im immunologisch "kalten" Modell 4T1 evaluiert. Die In-vivo-Studien wurden durch die Generierung orthotoper 4T1-Tumore durchgeführt, die Analyse der Immuninfiltration erfolgte mittels RT-qPCR, IHC und Durchflusszytometrie. In-vitro zeigen unsere Ergebnisse, dass CDDP, und intensiver in Kombination mit Eribulin, signifikant verschiedene immunogene Todesmerkmale induziert. In-vivo ist die therapeutische Wirkung der Chemotherapien begrenzt, mit einem überlegenen Effekt von CDDP und der Kombination. Dennoch wird die Rekrutierung und Funktionalität der CTL durch CDDP durch Eribulin signifikant verstärkt. Trotz dieser Daten, die auf eine potenzielle therapeutische Synergie mit Anti-PD-L1-Immuntherapie hinweisen, bewirkt die Chemo-Immuntherapie keine überlegene Behandlungseffektivität. Der signifikante Anstieg einer TGF-β-Signatur, induziert durch die Kombination parallel zur CTL-Rekrutierung, erklärt diese Resistenz. Die Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung von TGF-β, kombiniert mit Chemo-Immuntherapie im 4T1-Modell, zu einer Verringerung der Tumorimmunsuppression und der intratumoralen Fibrose führt sowie eine Erhöhung der CTL-Infiltration und Zytotoxizität bewirkt, was die Tumorsensibilisierung ermöglicht. Insgesamt hebt dieses Projekt die Vorteile der Verwendung eines experimentellen Dubletts aus CDDP- und Eribulin-basierter Chemotherapien hervor. Dieses Projekt demonstriert, dass das Management chemoinduzierter Immununterdrückungsmechanismen notwendig ist, um Tumorresistenzen gegenüber Immuntherapie zu überwinden. Zitationsformat: Laura Kalfeist, Fanny Ledys, Stacy Petit, Samia Kada-Mohammed, Mickael Rialland, François Ghiringhelli, Emeric Limagne, Sylvain Ladoire. Sensitization to chemo-immunotherapy by targeting TGF-β in preclinical triple negative breast cancer models abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 1187.