Abstract 1214: Untersuchung therapeutischer Strategien zur Förderung der Immunabwehr gegen KRASG12C-Inhibitor-resistente Subpopulationen bei Lungenkrebs

Abstract Onkogene KRAS-Signale fördern nicht nur das Fortschreiten und Überleben von Krebszellen, sondern können auch eine wesentliche Rolle bei der Unterdrückung der Anti-Tumor-Immunität durch mehrere Mechanismen spielen, einschließlich der Sekretion von Zytokinen, der Verringerung der Antigenpräsentation und der Unterdrückung tumor-intrinsischer Interferonantworten. Folglich lindert die Behandlung mit KRASG12C-Inhibitoren die durch onkogenen KRAS bedingte Immunsuppression, was zu einer tiefgreifenden Umstrukturierung des Tumormikroumfelds (TME) führt. In immunogenen Mausmodellen können diese Veränderungen zur Entstehung einiger vollständiger Remissionen führen, die vom Engagement des Immunsystems abhängen. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, ob die durch KRASG12C-Hemmung ausgelösten Immunantworten effektiv inhibitorresistente Subklone angreifen können. Um dies zu erreichen, simulieren wir die Entwicklung von Arzneimittelresistenz, indem wir isogene KRASG12C- und KRASG12D-mutante Lungenkrebszellen mit Reporter-Markierung kombinieren, wobei die KRASG12D-mutanten Zellen von Natur aus resistent gegen KRASG12C-Inhibitoren sind. Das Wachstum resistenter Zellen wurde mittels in vivo Luciferase-Bildgebung und Endpunkt-Flowzytometrie überwacht. Die KRASG12C-Hemmung als Monotherapie, entweder mit dem aktiven KRASG12C-Inhibitor RMC-4998 oder dem inaktiven Inhibitor Adagrasib, führte zu einem proliferativen Vorteil der medikamentenresistenten Subpopulation, was darauf hindeutet, dass jegliche Immunantwort auf KRASG12C-Hemmung in der Gesamt-Tumorpopulation unzureichend war, um die resistenten Zellsubklone anzugreifen. Um zu untersuchen, ob eine immunvermittelte Eliminierung resistenter Zellen durch Kombinationen erreicht werden kann, bewerteten wir zwei Strategien, die häufig in klinischen Studien mit KRASG12C-Inhibitoren geprüft werden: Anti-PD1-Blockade und SHP2-Hemmung. Bemerkenswert ist, dass KRASG12D-mutante Zellen nicht auf diese Therapien ansprechen, wenn sie subkutan gezüchtet werden. Die Behandlung mit RMC-4998 in Kombination entweder mit Anti-PD1 oder dem SHP2-Inhibitor RMC-4550 konnte eine vollständige Ausrottung sowohl der KRASG12C- als auch der KRASG12D-mutanten Lungenkrebszellen bewirken, obwohl die resistenten Zellen gegenüber diesen Therapien ohne Präsenz sensitiver Zellen unempfindlich waren. Darüber hinaus induzierten beide Kombinationen ein immunologisches Gedächtnis gegenüber den resistenten Zellen. Diese Langzeiteffekte waren vom Immunsystem abhängig, da sie in immundefizienten Mäusen nicht beobachtet wurden. Die Immunprofilierung der behandelten Tumore zeigte, dass beide Kombinationen zu einer tiefergehenden Umgestaltung des TME führen und die Immunantworten verstärken können. Insgesamt demonstrieren unsere präklinischen Ergebnisse, dass die durch die Kombination von KRASG12C-Inhibitoren mit SHP2-Hemmung und/oder Immun-Checkpoint-Blockade ausgelösten anti-tumoralen Reaktionen eine immunvermittelte Nebenwirkungstötung von Subklonen KRASG12C-Inhibitor-resistenter Zellen bewirken können, was ein Paradigma für die Entwicklung therapeutischer Kombinationen darstellt, die besser geeignet sein könnten, der Entwicklung von Inhibitorresistenz entgegenzuwirken. Zitierformat: Mona Tomaschko, Christopher Moore, Claire E. Pillsbury, Kangbo Ng, Sophie de Carne, Sareena Rana, Andrea de Castro, Panayiotis Anastasiou, Miriam Molina-Arcas, Julian Downward. Investigating therapeutic strategies to promote immune rejection of KRASG12C inhibitor-resistant subpopulations in lung cancer abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 1214.