Abstract 701: Präklinische Daten eines neuartigen DNA-PK-Inhibitors in Kombination mit Strahlentherapie zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung etablierter GBM- und Lungenkarzinom-Zelllinien

Abstract Die Strahlentherapie (RT) ist ein Grundpfeiler der onkologischen Behandlung für die Mehrheit der soliden Tumoren, und unreparierte DNA-Doppelstrangbrüche sind für die strahleninduzierte Zytotoxizität verantwortlich. RT-induzierte DNA-Schäden können durch mehrere Mechanismen repariert werden, darunter homologe Rekombination (HR) und nicht-homologes End-Joining (NHEJ), und die Störung eines dieser Wege kann die Zytotoxizität erhöhen. Ein Schlüsselbestandteil des NHEJ-Wegs ist die katalytische Untereinheit der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs), und der Verlust der Kinaseaktivität kann die Strahlenempfindlichkeit deutlich steigern. Hier beschreiben wir die Ergebnisse unserer medizinisch-chemischen Kampagne zur Entwicklung eines potenten und selektiven DNA-PKcs-Inhibitors, WNC0901. WNC0901 hemmt die Kinaseaktivität von DNA-PKcs in einem zellfreien System mit einem IC50 von 0,071 nM und zeigte mindestens eine 30-fach höhere Selektivität gegenüber anderen Familienmitgliedern (ATM, ATR, mTOR, PI3K). WNC0901 weist eine begrenzte Aldehydoxidase-(AO)-Anfälligkeit auf mit einer Halbwertszeit von 2000 min im Leberzytosol und ist über 120 Minuten hinweg sowohl in Anwesenheit als auch Abwesenheit eines AO-Inhibitors stabil. Eine vorläufige pharmakokinetische Analyse bei Wistar-Han-Ratten (IV=2 mg/kg, PO=20 mg/kg) ergab eine scheinbare absolute orale Bioverfügbarkeit von 116 %, eine terminale Halbwertszeit von 2,6 Stunden, eine Clearance von 33,0 mL/min/kg sowie einen ungebundenen Gehirn-zu-Plasma-Verteilungskoeffizienten (Kpuu) von 2,6 %. WNC0901 zeigte auch günstige pharmakokinetische Eigenschaften beim Beagle-Hund (IV=2 mg/kg, PO=20 mg/kg) mit moderater Clearance (8,5 mL/min/kg), hoher scheinbarer absoluter oraler Bioverfügbarkeit (131 %) bei guter Exposition (AUC=36092 h*ng/mL), moderater Halbwertszeit (4,28 h) und geringer Proteinbindung (74,3 % ungebundene Fraktion). Das Verteilungsvolumen war bei beiden Spezies moderat (Vss = 1,32 L/kg bei Wistar-Han-Ratten und 1,87 L/kg beim Beagle-Hund). In Zellkulturen hemmte WNC0901 die Autophosphorylierung von DNA-PKcs in HT29-Zellen, die mit 10 Gy bestrahlt wurden, mit einem IC50 von 32,7 nM und hemmte robust die Autophosphorylierung in den U251-Gliom- und A549-Lungenkrebszelllinien bei 300 nM in Kombination mit 5 Gy. In einem klonogenen Test zeigte 5 Gy Bestrahlung (10 % Überleben) in Kombination mit 100 nM WNC0901 eine leicht verstärkte Zellabtötung (1,5 % Überleben), und maximale Effekte wurden bei 300 nM beobachtet (0,04 % Überleben, p < 0,01). Ähnliche strahlenverstärkende Effekte bei 300 nM WNC0901 zeigten sich in der A549-Zelllinie (0,2 % Überleben mit Kombination im Vergleich zu 19 % mit 5 Gy allein, p < 0,01). Zusammenfassend hemmt WNC0901 die DNA-PK-Kinaseaktivität und bewirkt eine potente Strahlenempfindlichkeitssteigerung in GBM- und Lungenkrebszelllinien. Zukünftige Studien werden die Kombination von WNC0901 und RT in patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen von GBM in vivo untersuchen. Zitationsformat: Ann C. Mladek, Danielle L. Burgenske, William F. Elmquist, Wei Zhong, Jann N. Sarkaria. Preclinical data of a novel DNA-PK inhibitor in combination with radiation therapy shows promise in the treatment of established GBM and lung carcinoma cell lines abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 701.