Abstract 3651: Mutationsanalyse und räumliches Phänotyping zur Entschlüsselung rassistischer Unterschiede beim Pankreaskarzinom

Hintergrund: Pankreaskrebs weist eine 5-Jahres-Überlebensrate von nur 12 % auf. Dies liegt am Mangel wirksamer Behandlungen und nahezu fehlenden Früherkennungsmethoden. Erschwerend kommt hinzu, dass Afroamerikaner eine 20 % höhere Inzidenz und schlechtere Mortalität im Vergleich zu Nicht-Afroamerikanern aufweisen. Da ein erheblicher Teil der Daten und Werkzeuge zur Untersuchung von Pankreaskrebs diese Bevölkerungsgruppe unzureichend repräsentiert, wollen wir mehr Einblick in die mit schlechteren Outcomes bei Afroamerikanern assoziierten Unterschiede gewinnen. Zu diesem Zweck führten wir eine tiefgehende Analyse der tumormutationalen Belastung mittels Whole-Exome-Sequenzierung und der hochmodernen PhenoCycler®-Fusion 2.0 räumlichen Biologieplattform durch, um Unterschiede in räumlichen Immun- und Stoffwechselphänotypen aufzudecken. Methoden: Unter Verwendung eines ultrahoch-plex Entdeckungs-Panels von Markern, das Zelllinie, Immun-Checkpoints, Gewebearchitektur, Aktivierung, Stoffwechsel, Proliferation und Stress umfasst, analysierten wir Unterschiede in räumlichen Phänotypen, zellulären Nachbarschaften und funktionellen Signalwegen zwischen den beiden Gruppen. Zusätzlich führten wir Laser-Capture-Mikrodissektion an einer Kohorte von Patienten mit gleich großer Anzahl von afroamerikanischen und nicht-afroamerikanischen Pankreaskrebsproben durch. Tumor-, Stroma- und angrenzende normale Bereiche wurden von einem board-zertifizierten Pathologen identifiziert. Diese Annotationen dienten zur Laser-Capture auf 10-Mikrometer-Schnitten mit 7 Schnitten pro Patient. Wir führten Whole-Exome-Sequenzierung an diesen Schnitten und verschiedenen Bereichen durch und verglichen die Gruppen. Ergebnisse: Durch unsere Untersuchung mit diesen beiden Technologien finden wir Unterschiede in der Tumormikroumgebung zwischen Afroamerikanern und Nicht-Afroamerikanern. Wir erkennen potenzielle Assoziationen mit der erhöhten Mortalität und Inzidenz dieser Gruppe und schaffen zugleich eine Grundlage rassisch diverser Daten für zukünftige Studien. Whole-Exome-Sequenzierung zeigte unterschiedliche mutationale Muster bei afroamerikanischen Patienten, die häufige Gene mit einzigartigen Mutationsprofilen aufweisen im Vergleich zu zuvor bei nicht-afroamerikanischen Patienten beobachteten. Zudem zeigt die räumliche Phänotypisierung ganzer Schnitte unterschiedliche Tumor-Immunschauplätze und die wichtigsten zellulären und molekularen Nischen, die zum Tumorprogress und zur Prognose beitragen. Diese Ergebnisse unterstreichen die dringende Notwendigkeit einer systembiologischen Erforschung der Variationen innerhalb dieser Gruppen mit dem Ziel, effektivere und personalisierte Behandlungsansätze zu entwickeln.