Abstract 7004: DNA-Methylierungsanalyse von kolorektalen Karzinomen bei Afroamerikanern zeigt rassenspezifische Veränderungen

Abstract Afroamerikaner (AAs) gehören zu den Bevölkerungsgruppen mit den höchsten Inzidenz- und Mortalitätsraten von kolorektalem Krebs (CRC) in den USA. Sie weisen häufiger rechtsseitige, mikrosatellitenstabile (MSS) Tumoren auf und werden in jüngerem Alter als nicht-hispanische Weiße (NHW) diagnostiziert. Während DNA-Methylierungsänderungen und ihre Bedeutung bei CRC bereits beschrieben wurden, ist wenig über die einzigartigen DNA-Methylierungsmuster bekannt, die bei AA CRCs im Vergleich zu NHW CRCs auftreten. In der vorliegenden Studie analysierten wir DNA-Methylierungsänderungen bei AA-Patienten und verglichen diese mit Daten von NHWs. AA-Patienten mit der Diagnose eines MSS kolorektalen Tumors im Yale New Health System wurden in die Studie aufgenommen. Ein Pathologe überprüfte archivierte Schnitte und es wurden Bereiche von CRCs (n=160) und benachbartem normalem Gewebe (n=42) entnommen (Medianalter=59; 82 Frauen, 78 Männer). Die DNA wurde bisulfit-konvertiert und mittels EPIC-Arrays analysiert. Das 450K-Methylierungsarray von NHW CRCs wurde ebenfalls für 217 CRCs und 20 Normalgewebe aus TCGA analysiert (Medianalter=68; 103 Frauen, 114 Männer). Differenziell methylierten Regionen (DMRs) mit |Δβ| > 0,1 und FDR-korrigiertem p-Wert <0,05 zwischen Tumor und Normalgewebe wurden mit SeSAMe identifiziert. Wir fanden 4881 DMRs (57 % hyper- und 44 % hypomethyliert) zwischen AA CRC- und Normalgewebe. Davon lagen 46 % in CpG-Inseln, 15 % in CpG-Shores, 4 % in CpG-Shelves und 36 % im offenen Meer. Die meisten DMRs (71 %) befanden sich in Promotorregionen, 18 % in Genkörpern, 5 % in Enhancerregionen und 6 % in intergenen Regionen. Anschließend führten wir eine weitere DMR-Analyse mit überlappenden Sonden beider Arrays durch, um NHW- und AA-Daten zu vergleichen. Wir identifizierten 2239 DMRs zwischen AA CRC und Normalgewebe im Vergleich zu 4138 bei NHW. Von den 2239 AA DMRs waren 1419 (66 %) mit NHW DMRs gemeinsam, 790 (34 %) waren spezifisch für AAs. Es gab viele überlappende Signalwege und Gene; die das Einfluss nehmenden DMRs unterschieden sich jedoch zwischen AA und NHW CRCs. Eine Hypermethylierung von LCK, einer Tyrosinkinase, die am T-Zell-Rezeptor-Signalweg beteiligt ist, wurde in 60 % der AA CRCs gegenüber 5,9 % der NHW CRCs gefunden. LCK-Hypermethylierung führt zur Inaktivierung von CD4/8 T-Zellen und steht in Verbindung mit schlechten Prognosen beim Lungenkrebs. Wir beobachteten eine AA-spezifische Hypermethylierung von SSTR1 in 57,2 % der AA CRCs im Vergleich zu 27,6 % der NHW CRCs. Somatostatin (SST) unterdrückt Tumorwachstum durch Regulation bestimmter Faktoren, die an der Zellproliferation beteiligt sind. Die Hypermethylierung von SSTR1 wurde mit verschiedenen Malignitäten, darunter Magenkrebs, in Verbindung gebracht. Schließlich wurde eine Promotorhypermethylierung von drei Protocadherin-Genen in 65,1 % der AAs im Vergleich zu 33,1 % der NHWs gefunden. Protocadherine regulieren den WNT-Signalweg, und Hypermethylierung ist mit schlechten Ergebnissen bei mehreren Krebsarten assoziiert. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse AA-spezifische CRC-Methylierungsänderungen im Vergleich zu NHW CRCs. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die potenziellen funktionellen und klinischen Implikationen dieser Methylierungsveränderungen zu erforschen, von denen einige therapeutische Ziele und Biomarker darstellen könnten. Zitationsformat: Seeta Rajpara, David N. Buckley, Rosa Xicola, Reger Mikaeel, Mary K. Yagle, Baris Kerimoglu, Curtis Thorne, Dante A. Bellomo, Megha Padi, Xavier Llor, Nathan Ellis, Bodour Salhia. DNA Methylation analysis of African American colorectal cancers reveal race-specific alterations abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024; 84 (6Suppl): Abstract Nr. 7004.