Abstract 2736: Ligandenunabhängige gezielte Ansprache von Tumorzellen für antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität

Abstract Einführung: Die biologische Zielgerichtetheit ist ein Schlüsselkonzept in der Krebstherapie, das von den meisten Therapeutika genutzt wird. Zielgerichtete Wirkstoffe, die erkrankte Gewebe selektiv behandeln und gleichzeitig Nebeneffekte an normalem Gewebe reduzieren, werden häufig in der Krebstherapie eingesetzt. Zu den wesentlichen Herausforderungen gehören: (i) eine begrenzte Anzahl tumorspezifischer Biomarker, die in ausreichend hohen Mengen für eine gezielte Therapie exprimiert werden, (ii) das Fehlen spezifischer Biomarker, die für eine Zielansprache geeignet sind, und (iii) derzeitige Technologien basieren überwiegend auf proteinbasierten Zielmolekülen, was die Anwendungsbereiche dieser Therapien durch finale Konjugate mit niedriger Wirkstoffbeladung einschränkt. Wir entwickelten eine neuartige Methode zur tumorspezifischen Abgabe, indem wir metabolisches Glykodesign und Nanomedizin kombinierten, um auf Krebszellen ansprechbare chemische Gruppen zu erzeugen und gerichtete Behandlungen zu ermöglichen. Wir gehen davon aus, dass erhöhte Fc-Fragmente auf der Oberfläche von Tumorzellen eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) gegen Tumorzellen ermöglichen und somit eine angeborene Immuntherapie bieten. Materialien/Methoden: Wir formten Nanopartikel (NPs) aus Polyethylenglykol-Poly(lactid-co-glycolid) (PEG-PLGA). Mit dem Dolomite-Mikrofluidikgerät stellten wir NPs durch Nanopräzipitation von PEG-PLGA mit tetraacetylierter N-Azidoacetyl-D-mannosamin (Ac4ManNAz), einem Sialinsäureanalogon mit einer Click-Chemie-Gruppe, her. Diese reaktive Gruppe zielten wir an, indem wir den Fc-Fragment mit Dibenzylcyclooctin (DBCO) funktionalisierten. Wir charakterisierten die NPs mittels dynamischer Lichtstreuung (DLS), Ladungsmessungen und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM). Die Toxizität bewerteten wir mit einem Zellviabilitätsassay und die vorläufige Wirksamkeit anhand einer Untersuchung der Tumorwachstumsverzögerung. Ergebnisse: Die NP-Charakterisierung zeigte eine Größe von 30-40 nm mittels DLS, was mit TEM-Bildern übereinstimmte. Die Ladungsmessungen reichten von -4 bis +4 mV. Toxizitätsstudien zeigten keine Unterschiede in der Zellviabilität zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen. Vorläufige Wirksamkeitsstudien belegten eine verbesserte Tumorwachstumsverzögerung in der Mäusekohorte, die eine Kombination aus NPs und Fc-DBCO-Konjugat erhielt, sowie einen Überlebensvorteil. Das mediane Gesamtüberleben betrug 31,5 Tage für die Kontrollgruppen gegenüber 57,5 Tagen für die Kombinationstherapie-Gruppe (p = 0,0067). Schlussfolgerung: Das Interesse an der Nutzung der angeborenen Immunantwort zur Modulation der antitumoralen Immunität wächst. Dies liegt daran, dass klinische Daten zeigen, dass Tumorzellen das adaptive Immunsystem durch Mutationen umgehen und MHC-Rezeptoren herunterregulieren können. Eine der effektivsten angeborenen Immunantworten ist ADCC. In diesem Zusammenhang entwickelten wir eine neue Methode zur tumorspezifischen Lieferung von Fc-Fragmenten zur Verstärkung von ADCC. Obwohl diese Daten eine verbesserte Tumorwachstumsverzögerung und einen Überlebensvorteil zeigen, ist die Stichprobengröße begrenzt, und eine größere Studie ist erforderlich, um die potenziellen Vorteile dieser Strategie zu bewerten. Darüber hinaus sind korrelative Studien notwendig, um den Mechanismus der Behandlungsantwort zu identifizieren. Citation Format: Maureen L. Aliru, Nikhila R. Sultanpuram, Kin Man Au, Tian Zhang, Andrew Z. Wang. Ligand-independent targeting of tumor cells for antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 2736.