Abstract 1940: Identifizierung resistenter Mechanismen gegen direkte KRAS-Inhibitoren bei NSCLC

Abstract Mutationen im onkogenen Treibergen KRAS werden häufig bei Malignomen wie Pankreas-, Kolorektal- und Lungenkrebs gefunden. Der Ersatz der Aminosäure Glycin an Position 12 (z. B. G12C, G12D, G12V) ist eine häufige Mutation, die das Protein in einem aktiven Zustand gefangen hält und unkontrollierte Zellproliferation fördert. KRAS galt viele Jahre als "nicht behandelbar" aufgrund unzureichender Bindungstaschen auf der Proteinoberfläche. Jüngste Durchbrüche haben jedoch zur Entwicklung kovalenter Inhibitoren geführt, die gezielt die KRAS G12C-Mutation angreifen können, wie Sotorasib (AMG510) und Adagrasib (MRTX849), die von der FDA aufgrund ihrer vielversprechenden Wirkung in klinischen Studien zugelassen wurden. Die Identifizierung selektiver Inhibitoren anderer onkogener KRAS-Allele, wie dem nichtkovalenten KRAS-G12D-Inhibitor MRTX1133 und einem pan-KRAS-Inhibitor (BI2865), ist ebenfalls ein vielversprechender nächster Schritt in der Behandlung KRAS-abhängiger Malignome. Obwohl diese Inhibitoren initialen Erfolg zeigten, führt ihre Anwendung häufig zu Resistenz, deren Mechanismen größtenteils unbekannt sind. Um diese wesentliche Forschungslücke zu schließen, verwenden wir unsere präklinischen syngeneischen Mausmodelle und KRAS-mutante allelspezifische Zelllinien, um die zugrundeliegenden molekularen Prozesse erworbener Resistenz gegen direkte KRAS-allel-spezifische Inhibitoren zu untersuchen. Mithilfe dieser murinen syngeneischen Zelllinien und humanen NSCLC-Zelllinien haben wir eine Zelllinienpanel mit erworbener Resistenz gegen diese direkten KRAS-Inhibitoren generiert. Zur Aufklärung der molekularen Grundlagen erworbener Resistenz gegenüber direkten KRAS-Inhibitoren führten wir eine proteomische Profilierung der sensitiven und resistenten Zellen mittels RPPA-Analyse durch. Unter den mehreren Proteinen, deren Expression in den KRAS-Inhibitor-resistenten Zellen verändert war, identifizierten wir den YAP/TEAD1-Signalweg, der bei den Zellen, die gegen MRTX849 (G12Ci) oder MRTX1133 (G12Di) resistent waren, gemeinsam hochreguliert war. Wir beobachteten außerdem eine signifikante Wiedersensibilisierung der resistenten Zellen gegenüber den spezifischen KRAS-Inhibitoren durch genetische oder pharmakologische Hemmung von TEAD mittels siRNA oder eines TEAD-Inhibitors in vitro. Tumoren von syngeneischen Mäusen, die mit KRAS-Inhibitor-resistenten Zellen oder deren sensitiven Versionen implantiert und 3-4 Wochen mit den spezifischen KRAS-Inhibitoren behandelt wurden, zeigten ebenfalls eine erhöhte nukleäre YAP1-Lokalisierung in den resistenten Tumoren. Derzeit führen wir in vitro und in vivo Studien durch, um die therapeutische Wirksamkeit eines TEAD-Inhibitors in Kombination mit KRASi (MRTX849 oder MRTX1133) zu verstehen, um die Resistenz gegen diese direkten KRAS-Inhibitoren entweder umzukehren oder zu verhindern. Wir versuchen außerdem, Veränderungen im tumorimmunologischen Mikromilieu bei Kombinationstherapien gegen KRAS und TEAD zu identifizieren. Der erfolgreiche Abschluss dieser Forschung wird dazu beitragen, den dringenden Bedarf zu adressieren, Wege zur Überwindung der Resistenz gegen KRAS-Inhibitoren zu verstehen und ihre klinische Wirksamkeit zu erhöhen. Citation Format: Samrat T. Kundu, David H. Peng, B. Leticia Rodriguez, Eileen L. McCarthy, Don L. Gibbons. Identifying resistant mechanisms to direct KRAS inhibitors in NSCLC abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts) ; 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Abstract nr 1940.