Aufklärung und pharmakologische Zielsteuerung von Master-Regulator-Abhängigkeiten in koexistierenden Subpopulationen des diffusen Glioms der Mittellinie

Zusammenfassung Diffuse Gliome der Mittellinie (DMGs) sind universell tödliche, hauptsächlich pädiatrische Malignome, die die Mittellinienstrukturen des zentralen Nervensystems betreffen. Trotz jahrzehntelanger klinischer Studien beschränkt sich die Behandlung weiterhin auf palliative Strahlentherapie. Eine große Herausforderung ist das gleichzeitige Vorhandensein molekular unterschiedlich maligner Zellzustände mit potenziell orthogonalen Arzneimittelempfindlichkeiten. Um diese Herausforderung anzugehen, nutzten wir etablierte netzwerkbasierte Methoden zur Aufklärung von Master-Regulator-(MR)-Proteinen, die mechanistische, nicht-onkogene Abhängigkeiten von sieben koexistierenden Subpopulationen darstellen, die durch Einzelzellanalyse identifiziert wurden – deren Anreicherung in essenziellen Genen durch gepoolte CRISPR/Cas9-Screens validiert wurde. Perturbationsprofile von 372 klinisch relevanten Arzneimitteln halfen, solche zu identifizieren, die in der Lage sind, die Aktivität subpopulationsspezifischer MRs umzukehren, um sie in Folge-in-vivo-Validierungen zu testen. Während einzelne für einzelne Subpopulationen vorhergesagte Medikamente – darunter avapritinib, larotrectinib und ruxolitinib – nur eine bescheidene Tumorwachstumsreduktion in orthotopen Modellen bewirkten, führte die systemische Co-Administration zu einer signifikanten Überlebensverlängerung, was diesen Ansatz zu einem wertvollen Beitrag für die rationale Gestaltung von Kombinationsbehandlungen macht.