Proteogenomische Charakterisierung der nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom-Reaktion auf BCG enthüllt potenzielle therapeutische Strategien

Abstract Hintergrund Intravesikale Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ist die Standardtherapie für die adjuvante Behandlung bei Patienten mit oberflächlichem Blasenkrebs mittleren und hohen Risikos. Allerdings sind die molekularen Eigenschaften, die mit der BCG-Therapie assoziiert sind, noch nicht vollständig charakterisiert. Methoden Wir berichteten eine umfassende proteogenomische Analyse, einschließlich Ganzgenomsequenzierung, Proteomik und Phosphoproteomik-Profiling, von 160 Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom (NMIBC), die mit BCG behandelt wurden. Ergebnisse Die proteogenomische Integrationsanalyse zeigte, dass die tumormutationale Belastung (TMB), assoziiert mit STAT1-Aktivität, relevant für die Medikamentensensitivität war. Zusätzlich zeigte unsere Analyse der Kopienzahlanomalien (CNAs), dass die TLR3-Deletionen negativ mit der Ansprechrate auf die BCG-Therapie korrelierten. TLR3 wurde validiert, um die Zytokinsekretion zu regulieren und die Sensitivität gegenüber BCG in BC-Zelllinien und Organoiden zu erhöhen. Hohe TMB-Werte waren ebenfalls mit einer verbesserten BCG-Wirksamkeit über verschiedene TLR3-Expressionsuntergruppen hinweg assoziiert, was bedeutende Implikationen hat. Durch proteomische Analyse identifizierten wir drei Subtypen bei BCG-behandelten Patienten, die unterschiedliche klinische Prognosen und biologische Charakteristika widerspiegeln. Darüber hinaus entwickelten wir präzise prognostische Modelle zur Vorhersage der therapeutischen Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei NMIBC. Schlussfolgerungen Diese Studie bietet eine wertvolle Ressource zur Untersuchung der Mechanismen und Indikatoren der BCG-Therapie bei NMIBC, die als Grundlage für die weitere Verbesserung des Therapieansprechens dienen kann.