Einzelzell-Transkriptomanalyse zeigt epitheliale und mikroenvironmentale Heterogenität beim kleinzelligen Karzinom der Speiseröhre

Hintergrund Das kleinzellige Karzinom der Speiseröhre (SCCE) ist eine seltene und hoch aggressive Malignität mit begrenzten therapeutischen Optionen und schlechter Prognose. Der Mangel an klinischen Proben und etablierten experimentellen Modellen erschwerte ein umfassendes Verständnis der zellulären Heterogenität und des Tumormikromilieus. Methoden Wir führten Einzelzell-RNA-Sequenzierungen an SCCE-Proben durch und integrierten diese mit öffentlich verfügbaren scRNA-seq-Datensätzen von Speiseröhren-Plattenepithelkarzinomen (ESCC), Speiseröhrenadenokarzinomen (EAC) und angrenzendem Normalgewebe (NT) aus ESCC- und EAC-Fällen. Eine integrative transkriptomische Analyse wurde durchgeführt, um Zelltypen zu identifizieren, maligne Zustände abzuleiten, Differenzierungstrajektorien zu rekonstruieren, Immunlandschaften zu bewerten sowie Fibroblast-Subtypen und Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerke zu untersuchen. Ergebnisse SCCE-Tumoren waren durch eine Dominanz maligner epithelialer Zellen gekennzeichnet und zeigten ein stark immunsupprimiertes Phänotyp mit reduzierter Immuninfiltration und weit verbreiteter Herunterregulation von Immun-Checkpoint-Genen. Maligne epithelialen Zellen wiesen ausgeprägte chromosomale Instabilität auf und wurden in drei transkriptionell unterschiedliche Subtypen mit divergierenden Differenzierungstrajektorien eingeteilt. Das Tumormikroumfeld wies einen komplexen stromalen Kompartiment mit Anreicherung von extrazellulären Matrix-Fibroblasten (eCAFs) auf, die durch erhöhte ELF3-Regulationsaktivität charakterisiert sind, sowie kollagengetriebene Signalübertragung, die überwiegend durch inflammatorische CAFs (iCAFs) vermittelt wird. SCCE zeigte zudem das komplexeste Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerk unter den Speiseröhrenkrebs-Subtypen. Fazit Unser Einzelzell-Atlas bietet eine detaillierte Sicht auf die zelluläre Heterogenität und mikroenvironmentale Komplexität von SCCE und hebt dessen charakteristische Tumorarchitektur, Immunexklusion sowie stromale Reprogrammierung hervor. Diese Ergebnisse stellen eine wertvolle Ressource für das Verständnis der SCCE-Biologie dar und bilden die Grundlage für zukünftige mechanistische und explorative biologische Untersuchungen.