Räumliches proteomisches Profiling enthüllt konservierte prognostische Merkmale des immunologischen Mikroumfelds über molekulare Subtypen beim kleinzelligen Lungenkrebs

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) molekulare Subtypen, definiert durch neuroendokrinen (NE) Status und Expression von Transkriptionsfaktoren (TF), liefern Einblicke in die Tumorbiologie, erfassen jedoch nicht die räumliche Komplexität des immunologischen Mikroumfelds (IME) vollständig und besitzen eine begrenzte prognostische Aussagekraft. In dieser Studie führten wir eine integrative Analyse von gezieltem Bulk-Transkriptomik, räumlicher Proteomik und Immunhistochemie (IHC) mit umfangreicher multiregionaler Probenentnahme aus den Kompartimenten des zentralen Tumors (CT), der invasiven Tumorrandzone (IM) und des peri-tumoralen Bereichs (PT) in unbehandelten formalinfixierten, paraffineingebetteten SCLC-Proben durch, um die Heterogenität des IME und deren klinische Bedeutung über molekulare Subtypen hinweg zu untersuchen. Die gezielte Bulk-Transkriptomik eines Immun-Gen-Panels identifizierte zwei Haupt-Immungruppen, die immune-hot-Gruppe (IHG) und die immune-cold-Gruppe (ICG), welche mit dem NE-Status assoziiert, jedoch unabhängig von den TF-Subtypen sind und eine begrenzte prognostische Wertigkeit aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigte das räumliche proteomische Profil tiefgreifende räumliche Immunheterogenität innerhalb einzelner Tumoren und identifizierte eine spezifische Immunaktivierung innerhalb des CT als dominanten und unabhängigen prognostischen Biomarker, der traditionelle NE- und TF-Subtypen übersteigt. IHG-CT-Tumoren, gekennzeichnet durch angereicherte zytotoxische T-Zellen, aktivierte Antigenpräsentation und Einbindung von Myeloidzellen, waren signifikant mit verbesserten Überlebensraten assoziiert, während Immunheterogenität in den IM- und PT-Regionen nicht mit dem Überleben korrelierte, wie durch IHC validiert wurde. Zusätzlich war der IHG-Status mit einem klinischen Nutzen aus der Immun-Checkpoint-Blockade verbunden. Insgesamt unterstreicht unsere Studie die Bedeutung des räumlichen Kontexts zum Verständnis klinisch relevanter IME-Merkmale und bietet einen transformierenden, räumlich informierten Rahmen für die Patientenstratifizierung und therapeutische Entwicklung beim SCLC.