Komparative genomische Profile von ERBB2/HER2-mutierten und -amplifizierten kolorektalen Karzinomen: Eine umfassende Kohortenstudie.

210 Hintergrund: Die ERBB2/HER2-Amplifikation definiert einen seltenen, aber klinisch klar abgegrenzten Subtyp des kolorektalen Karzinoms (CRC), der mit günstigen Ansprechen auf HER2-targeted Therapien assoziiert ist. Im Gegensatz dazu zeigen ERBB2/HER2-mutierte CRCs begrenzten therapeutischen Nutzen, und deren klinische sowie molekulare Merkmale sind bislang wenig definiert. Diese Studie untersuchte die molekularen und klinischen Merkmale von ERBB2/HER2-mutierten CRCs, um Einblicke in die molekulare Grundlage ihrer unterschiedlichen therapeutischen Verwundbarkeiten im Vergleich zu amplifizierten CRCs zu gewinnen. Methoden: CRC-Fälle wurden aus cBioPortal-Studien mit verfügbaren klinischen und ERBB2/HER2-genomischen Daten identifiziert. Nach Qualitätskontrolle und Duplikatentfernung umfasste die Kohorte 4407 eindeutige Fälle: 97 mit ausschließlich Treibermutationen (2,2 %), 86 mit ausschließlich Amplifikation (2 %) und 4224 Wildtyp (95,9 %). Demografische, klinische und molekulare Merkmale, inklusive Mikrosatelliteninstabilität (MSI), Tumormutationslast (TMB) und Veränderungen in 94 onkogenen Signalweggenen, wurden gruppenübergreifend verglichen. Statistische Analysen nutzten Chi-Quadrat/Fisher-Exakt-Tests für kategoriale Daten, Kruskal-Wallis-Tests für kontinuierliche Variablen und die Benjamini-Hochberg-Korrektur für multiple Vergleiche. Odds Ratios und FDR-adjustierte p-Werte wurden berechnet, um Assoziationen zu beurteilen. Ergebnisse: Die Verteilungen von Geschlecht, Ethnie und Primärtumor-Stelle (Colon- oder Rektumkarzinom) waren gruppenübergreifend vergleichbar. Signifikante Unterschiede zeigten sich jedoch im Alter (Mittelwerte 58,7 ± 15,0 Jahre für ERBB2/HER2-mutiert, 55 ± 13,9 für amplifiziert und 59 ± 14,8 für Wildtyp; p = 0,035) und Tumorseitenlokalisation (bei ERBB2/HER2-mutierten Fällen: rechter Colon 30,8 %, linker Colon 15,2 %; bei ERBB2/HER2-amplifizierten: rechter Colon 12,1 %, linker Colon 37,9 %, p = 0,011). KRAS-Veränderungen waren in ERBB2/HER2-mutierten CRCs mit 50,5 % signifikant häufiger als bei amplifizierten (19,8 %) und Wildtyp (37,6 %). MSI-H wurde in 34,5 % der ERBB2/HER2-mutierten Fälle festgestellt, während bei amplifizierten Tumoren keine MSI-H beobachtet wurde (p < 0,001). Wie erwartet zeigten ERBB2/HER2-mutierte Tumoren ein hypermutiertes Phänotyp mit deutlich höherer TMB (30,3 ± 45,5) und Gesamtmutationszahl (232,8 ± 926,0) im Vergleich zu amplifizierten (6,1 ± 9,7 bzw. 15,3 ± 28,4) und Wildtyp (10,5 ± 20,3 bzw. 126,3 ± 424,5; jeweils p < 0,001). Im Gegensatz dazu hatten ERBB2/HER2-amplifizierte Tumoren den höchsten Anteil an gesamten genomischen Veränderungen einschließlich chromosomaler Veränderungen (0,24 ± 0,17 bei amplifiziert vs. 0,14 ± 0,17 bei mutiert und 0,20 ± 0,16 bei Wildtyp; p < 0,001). Die hierarchische Clusteranalyse zeigte, dass ERBB2/HER2-mutierte Tumoren einen eigenständigen molekularen Cluster bilden, während amplifizierte Tumoren eng mit Wildtyp-CRC clustern. Schlussfolgerungen: ERBB2/HER2-mutierte und amplifizierte CRCs weisen hoch unterschiedliche genomische und klinische Merkmale auf, was die Notwendigkeit maßgeschneiderter Behandlungsansätze unterstützt.