cAC10-vcMMAE, ein Anti-CD30–Monomethylauristatin E-Konjugat mit starker und selektiver antitumoraler Aktivität

Zusammenfassung Der chimäre monoklonale Antikörper cAC10, der gegen CD30 gerichtet ist, induziert in vitro einen Wachstumsstopp von CD30+ Zelllinien und zeigt ausgeprägte antitumorale Aktivität in SCID-Maus-Xenotransplantatmodellen der Hodgkin-Krankheit. Wir haben diese Aktivitäten erheblich gesteigert, indem wir an cAC10 das zytotoxische Mittel Monomethylauristatin E (MMAE) konjugiert haben, um das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat cAC10-vcMMAE zu erzeugen. MMAE, ein Derivat des zytotoxischen Tubulin-Modifikators Auristatin E, wurde kovalent über einen Valin-Citrullin-Peptidlinker an cAC10 gebunden. Das Medikament war stabil am Antikörper befestigt, mit nur 2 % Freisetzung von MMAE nach 10-tägiger Inkubation in humanem Plasma, wurde aber nach rezeptorvermittelter Internalisierung durch lysosomale Proteasen leicht gespalten. Die Freisetzung von MMAE in das Cytosol induzierte einen Wachstumsstopp in der G2/M-Phase und Zellsterben durch Induktion von Apoptose. In vitro war cAC10-vcMMAE hochpotent und selektiv gegen CD30+ Tumorzelllinien (IC50 unter 10 ng/mL), jedoch mehr als 300-fach weniger wirksam gegen Antigen-negative Zellen. In SCID-Maus-Xenotransplantatmodellen des anaplastischen großzelligen Lymphoms oder der Hodgkin-Krankheit war cAC10-vcMMAE bei Dosen ab 1 mg/kg wirksam. Mäuse, die mit 30 mg/kg cAC10-vcMMAE behandelt wurden, zeigten keine Anzeichen von Toxizität. Diese Daten deuten darauf hin, dass cAC10-vcMMAE eine hochwirksame und selektive Therapie zur Behandlung von CD30+ Neoplasien sein könnte.